O Sistema Endocanabinóide na Gravidez

O Sistema Endocanabinóide (SEC) está envolvido em vários aspectos inerentes à reprodução humana, sendo um elemento importante no desenvolvimento de mecanismos associados à progressão de uma gravidez saudável. A sinalização endocanabinóide está sob um controlo rigoroso, em que qualquer disrupção deste equilíbrio pode ser a causa de uma falha no processo reprodutivo. A canábis contém fitocanabinóides que modulam o SEC e é necessária mais pesquisa focada no impacto que os fitocanabinóides, por meio de sua acção nos receptores de canabinóides, têm na fertilidade, no resultado da gravidez e na saúde fetal.

A Gravidez é o período de gestação dos seres humanos com cerca de nove meses, contados a partir da fecundação e implantação de um óvulo no útero até ao nascimento. Durante a gravidez, o organismo materno passa por diversas alterações fisiológicas que sustentam o bebé em crescimento e o preparam para o parto. Uma gravidez tem início com a fecundação de um óvulo (gâmeta feminino) por um espermatozóide (gâmeta masculino).

Nos seres humanos, a embriogénese, ou período embrionário, tem início com a fecundação e prolonga-se até ao início do período fetal. Após a fecundação, o zigoto desloca-se lentamente ao longo da trompa de Falópio em direção ao útero. Ao longo desta viagem de mais de uma semana, o zigoto divide-se em células idênticas. Esta divisão celular tem início aproximadamente entre 24 a 36 horas após a fecundação. Ao fim do 4º dia de divisão celular, o zigoto dá origem a uma esfera sólida de 16 ou 32 células denominada mórula. Ao chegar ao útero, cinco dias após a fecundação, a mórula sofre alterações e passa a ser denominada de blastocisto. Posteriormente o revestimento de proteínas do blastocisto dissolve-se, o que permite às suas células trofoblásticas entrar em contacto e aderir às células endometriais da parede uterina. O embrião une-se com o endométrio através de um processo denominado nidação, que ocorre oito a dez dias após a ovulação.

Durante a quarta semana de idade gestacional (segunda semana de idade embrionária), as células trofoblásticas que envolvem as células embrionárias penetram profundamente no revestimento uterino, formando a placenta e as membranas embrionárias. Nesta fase, o embrião cresce rapidamente e começam a tomar forma as principais características externas. Este processo, denominado diferenciação celular, produz os diferentes tipos de células do organismo.

O desenvolvimento do embrião tem início com a divisão do óvulo em múltiplas células e é nesta fase que se começam a formar a maior parte dos órgãos, muitos deles funcionais. A partir das oito semanas de idade gestacional, o embrião passa a ser designado feto e apresenta já a forma humana que se desenvolverá continuamente até ao nascimento. O parto ocorre em média cerca de 38 semanas após a fecundação, o que corresponde a aproximadamente 40 semanas após o início do último período menstrual.

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O Sistema Endocanabinóide e a Gravidez

O sistema Endocanabinóide (SEC) é um sistema endógeno, presente em todos os vertebrados, que está associado a vários processos fisiológicos como a regulação do apetite, energia, imunidade [42] e com a reprodução [27].  Este sistema envolve receptores canabinóides, endocanabinóides e enzimas que sintetizam e metabolizam endocanabinóides.

Os endocanabinóides são lípidos mediadores, derivados de cadeias de ácidos gordos polinsaturados que têm a capacidade de modular vários processos incluindo a reprodução de mamíferos [58]. São sintetizados ‘’on demand’’ a partir de percursores fosfolipídicos que se localizam na membrana plasmática das células [43]. Este metabolismo resulta na produção de dois canabinóides endógenos, a anandamida (AEA)  e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). O primeiro alvo da AEA e 2-AG são os receptores canabinóides (CB1 e CB2) [42] expressos nos tecidos periféricos, aos quais se acoplam ativando mecanismos de sinalização intracelular. Além destes últimos a AEA e o 2-AG têm também afinidade para os receptores GPR55, GPR119, receptor ativado por proliferadores de perixoma (PPAR) e receptor de potencial transiente vanilóide 1 (TRPV1).

Ao produzirem o efeito pretendido, os endocanabinóides AEA e 2-AG são degradados por enzimas especificas que incluem a hidrolase da amida de ácidos gordos (FAAH) e a lípase de monoacilglicerol (MAGL) respetivamente, ou por endocitose.

Não apenas os endocanabinóides AEA e 2-AG, mas também outros componentes do SEC são cruciais para o sucesso da fecundação, desenvolvimento do blastocisto, decidualização do endométrio, desenvolvimento placentário e implantação do embrião.

O Sistema Endocanabinóide e o Sistema Reprodutor

O SEC é expresso no útero [37], ovários, oviduto, folículos, endométrio [29], esperma e testículos [36], com localizações celulares especificas e mudanças na sua expressão em resposta a uma gravidez.

A expressão do SEC tanto no sistema reprodutor feminino como no masculino (p.e. Células de Leydig*) comprova o seu envolvimento em processos fisiológicos vitais como a espermatogénese, foliculogénese e a maturação oocitária. [28][35]

*Células de Leydig – células que se localizam nos túbulos seminíferos, responsáveis pela produção de testosterona quando estimuladas pela hormona luteinizante (LH).

Existe evidência científica que sustenta a hipótese da regulação do SEC por hormonas sexuais [26] propondo que os componentes do SEC são expressos sob controlo hormonal tanto nos ovários como no folículo em desenvolvimento, no corpo lúteo e no corpo albican. [28]

Os níveis plasmáticos de AEA, FAAH e progesterona sofrem variações ao longo do ciclo menstrual [13][20][22][23]. Está comprovado que a progesterona, produzida pelo corpo lúteo, modula o SEC ao potenciar a atividade da FAAH que se traduz na diminuição da concentração de AEA. [29][23][31][32]

O estrogénio, produzido pelo folículo ovário durante o ciclo menstrual, acopla-se a receptores específicos de estrogénio, resultando na regulação de inúmeros mecanismos de sinalização envolvidos na proliferação celular, apoptose e autofagia [46].  Maia et al., sugere que o estrogénio modula a AEA e receptores canabinóides tanto na glândula uterina como no lúmen das células epiteliais .[28]

Ovários

O primeiro estudo da localização do SEC nos ovários foi desenvolvido em 2009 por El-Talatina e colegas [11]. Este estudo revelou a expressão de receptores canabinóides, AEA, 2‐AG, FAAH e MAGL na medula e córtex do ovário, predominantemente nas células granulosas dos folículos, nas células de Teca**, nos folículos secundário e terciário, no corpo lúteo e posteriormente no corpo Albican [29].

**Células Teca – células somáticas presentes no folículo em desenvolvimento que se situam externamente à camada de células da granulosa. Quando ocorre ativação dos folículos, na fase secundária do desenvolvimento, as células de Teca são recrutadas para se diferenciaram. Quando ativas, estas células produzem androgénios que têm um papel crucial durante a maturação folicular e protegem folículo em desenvolvimento, dando suporte estrutural e vascular até á ovulação.

Trompas de Falópio

Estudos pré-clinicos sugerem que a AEA, ao ativar os receptores CB1 promove o transporte oviductal adequado dos espermatozoides através da trompa de Falópio. Ao atingirem o óvulo, os espermatozoides são expostos a concentrações progressivamente menores de AEA, ideais para a fecundação e suficientes para a ativação do receptor TRPV1. [7]

Vários autores suportam a hipótese de que a regulação da síntese de endocanabinóides é um requisito para um desenvolvimento pré-embrionário bem-sucedido.  Nestes estudos foi detetada a expressão do receptor CB1 no primeiro estadio de duas células embrionárias até ao desenvolvimento do blastocisto. Em estadios posteriores, esta expressão é restricta ao trofectoderma [38][59][55]

As concentrações de endocanabinóides contribuem para a criação de um ambiente apropriado ao transporte do embrião do ovário ao útero, onde será implantado. Na verdade, foi detetada uma maior concentração de FAAH na ampola e de NAPE-PLD no istmo. Este diferencial de expressão é responsável pela manutenção dos níveis adequados de AEA durante o transporte oviductal. [7]

Útero

O Sistema Endocanabinóide desempenha um papel fundamental no útero [37], influenciando a sua receptividade, o desenvolvimento da placenta e a implantação embrionária [3][12][21][30][33][44][48]

O útero sofre alterações morfológicas e fisiológicas durante a gravidez para garantir o sucesso da mesma, sendo a apoptose e a necrose secundária mecanismos importantes envolvidos na regressão das células placentárias. [53][56] [61]

De forma a ser bem-sucedida, a implantação embrionária depende de uma interação precisa entre o endométrio e o blastocisto a ser implantado. Inicialmente requer um ambiente uterino receptivo e posteriormente um blastocisto ativo, capaz de chegar ao útero e ser implantado. [36][41][57] Este processo ocorre 6 a 7 dias após a fertilização e para que o mesmo se inicie é necessário um blastocisto que seja capaz de emergir da zona pelúcida, expondo desta forma o trofoblasto, seguindo-se a sua entrada no endométrio e finalmente a sua invasão [36].

Receptividade do útero

Estudos pré-clinicos sugerem que a receptividade do útero é crucialmente influenciada pela atividade da AEA, da FAAH e do factor inibitório de leucemia (LIF) membro da família IL-6 que afeta o crescimento celular inibindo a diferenciação celular. [9][18][48][49][57]

Implantação Embrionária

Concentrações reduzidas de AEA e elevadas de FAAH são detectadas no momento de implantação,  quando comparadas a outros locais no mesmo período, que apresentam níveis muito mais elevados de AEA e baixos de FAAH.

Esta afirmação é comparada por estudos pré-clínicos onde o embrião foi submetido a elevados níveis de anandamida no útero provocando intoxicação do mesmo, diminuição da proliferação das células trofoblásticas e consequente falha na implantação. [39][54]59]

C. Fernand et al. Endocannabinoid system and pregnancy. Reproduction (2016)

Estudos realizados em mulheres submetidas a fertilização in-vitro, em quem é possível identificar de forma precisa o momento de implantação bem como acompanhar o desenvolvimento embrionário, demonstraram que inicialmente se observa um aumento (por um curto período) dos níveis plasmáticos de anandamida (provavelmente para ajudar o blastocisto a eclodir) seguida de uma abrupta redução desses mesmo níveis (para prevenir a apoptose das células trofoblásticas garantindo desta forma a fixação adequada do blastocisto e um desenvolvimento embrionário favorável [12]. Para que a implantação embrionária seja bem-sucedida são necessários níveis baixos de AEA (e consequentes níveis elevados de FAAH), que se acopla ao receptor CB1, ativando a via de sinalização ERK. Em baixas concentrações, a anandamida é capaz de ativar a sinalização de ERK e promover o crescimento do blastocisto, em concentrações elevadas inibe a mobilização de cálcio. [55].

É necessário um equilíbrio critico dos níveis de endocanabinóides para que a gravidez se desenvolva com sucesso, garantindo o desenvolvimento adequado das células trofoblásticas e implantação embrionária. [12] A AEA modula a síntese de COX-2, mediadores inflamatórios que aumentam a permeabilidade vascular e angiogénese que antecede a implantação embrionária. [4][16]

C. Fernand et al. Endocannabinoid system and pregnancy. Reproduction (2016)

Desenvolvimento da Placenta

O desenvolvimento da placenta compreende processos rigidamente controlados de proliferação, diferenciação e apoptose das células trofoblásticas pela interação de hormonas, fatores de crescimento e outros mediadores de sinalização. O SEC desempenha um papel fundamental nos mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da placenta sendo que uma desregulação deste equilíbrio está associada a alterações na progressão de uma gravidez saudável. [2]

O desenvolvimento normal da placenta depende da diferenciação e invasão do trofoblasto, o principal componente celular da placenta que tem origem no trofoectoderma do blastocisto no início da gravidez. Durante esse processo de desenvolvimento e invasão, as células trofoblásticas multiplicam-se para formar a interface entre o corpo materno e o embrião. As células trofoblásticas invadem a decídua para que as artérias uterinas se desenvolvam de forma favorável, permitindo a expansão dos tecidos extra-embrionários e o aumento do fluxo sanguíneo para a placenta e feto em desenvolvimento. Qualquer perturbação desse processo, que é rigidamente regulado e influenciado por vários fatores, pode levar a complicações na gravidez. [49]

Os endocanabinóides, AEA e 2-AG modulam a rede de citoquinas e hormonas presentes nos mecanismos inerentes ao desenvolvimento da placenta. [1][2][52] Paria et al. sugerem que as células do trofoblasto expostas a baixos níveis de endocanabinóides crescem e diferenciam-se mais rapidamente [38][39][40][41] sendo que estes efeitos são mediados pelos receptores CB1.

Estudos comprovam que os receptores canabinóides e a AEA são expressos nas células deciduais [16][5] – células especializadas da placenta que incluem o trofoblasto, o citotrofoblasto e o sinciciotrofoblasto. [47][19]

A AEA provoca disrupção do processo de decidualização em culturas primárias de células endometriais de ratos, sugerindo a incompatibilidade de elevadas concentrações de AEA e o sucesso da implantação e da sobrevivência do blastocisto. [16]

Além disso, o papel inibitório da AEA no processo de decidualização demonstrou diminuir a atividade da CYP19A1, gene responsável pela codificação da aromatase, enzima envolvida no processo de conversão do androgénio em estrogénio [8] e prejudicar a secreção da gonadotrofina coriónica humana pelo sinciciotrofoblasto. [8]

Estudos demonstram ainda que a alteração do metabolismo da AEA afeta a diferenciação celular e induz o bloqueio do ciclo celular na fase G2/M, assim como altera os marcadores de prolactina (PRL) e do factor de crescimento (IGFBP1) de forma dependente do receptor CB1 nas células do estroma endotelial e nas culturas primárias de células do fibroblasto decidual (HdF) derivado da placenta. [1]

A exposição fetal a substâncias tóxicas pode levar a alterações do desenvolvimento, malformações congénitas e parto prematuro. A placenta protege o feto da exposição a essas substâncias recorrendo a transportadores xenobióticos de efluxo que evitam a invasão por parte desses tóxicos. A proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP / ABCG2) é um desses transportadores de efluxo que, na placenta, limita a exposição do feto a certos tóxicos. [47]

Os sinciciotrofoblastos surgem da fusão dos citotrofoblastos, um processo regulado pela AEA, que através do receptor CB2 (mediado pelo cAMP), modula também a atividade do transportador de efluxo BCRP / ABCG2 expresso na membrana dos sincitiotrofoblastos placentários, protegendo desta forma o feto da exposição a componentes tóxicos. [47]

O endocanabinóide 2-AG revelou ser também um importante interveniente no desenvolvimento da placenta, induzindo a apoptose de células do citotrofoblasto através a ativação do receptor CB2. A presença de duas enzimas-chave envolvidas na biossíntese e degradação de 2-AG, DAGLA e MAGL, em células de citotrofoblasto, permite uma regulação adequada dos níveis de 2-AG in situ. [7][2]

Fonseca, B. M. et al. (2013). The Endocannabinoid System in the Postimplantation Period: A Role during Decidualization and Placentation. International

Parto

O amadurecimento do colo do útero é um pré-requisito para o trabalho de parto normal o, durante o qual o colo do útero não flexível deve ficar menos rígido e dilatar. Isso implica uma remodelação dramática da matriz extracelular. Estudos sugerem a presença do receptor TRPV1 na remodelação da matriz extracelular que ocorre no colo do útero momentos antes do parto. Foram detetadas fibras nervosas TRPV1-IR durante o amadurecimento do colo do útero, indicando a sua função chave na nocicepção inerente aos mecanismos de dor associados ao parto. [63]

As prostaglandinas são moléculas lipídicas que desempenham um papel fundamental nos mecanismos associados ao início do parto, estando implicadas na regulação de contrações uterinas, amadurecimento cervical e ruptura da membrana. Um estudo realizado por Mitchell et al. em 2008 sugere que elevadas concentrações de AEA aumentam a produção de prostaglandinas estimulando as contrações uterinas associadas ao início do trabalho de parto. [33]

Foram também quantificados os níveis de AEA durante uma gravidez e conclui-se que as concentrações deste componente eram mais baixas no primeiro trimestre (de forma semelhante aos níveis avaliados durante a fase lútea do ciclo menstrual) mantendo-se esses valores até ao início do terceiro trimestre, altura em que começavam a aumentar. No início do parto esses valores são 2 a 4 vezes mais elevados do que no primeiro trimestre.  [20][22][34]

Um estudo pré-clínico realizado em ratos demonstrou que a expressão dos receptores CB1, CB2 e TRPV1 varia no tecido da decídua (formada a partir da camada do endométrio que recobre o blastocisto após ocorrer a nidação – processo de fixação à parede uterina) de acordo com um padrão previsível. [14] Simultaneamente, os níveis de AEA e PEA aumentam em dois momentos específicos da gravidez, no 10ª e 19º dia, altura em que se dá início à preparação para o parto. Estas observações indicam-nos que o sistema endocanabinóide está intrinsecamente interligado não apenas com o desenvolvimento adequado da gravidez, mas também com o momento de preparação para o parto. [14]

C. Hsiu-Wen et al. The role of endocannabinoids in pregnancy (2013)

A canábis e a Gravidez

A canábis contém fitocanabinóides que modulam o Sistema Endocanabinóide e é necessária a realização de mais pesquisa focada no impacto que os fitocanabinóides, por meio de sua ação nos receptores de canabinóides, têm na fertilidade, no resultado da gravidez e na saúde fetal. A alteração na expressão dos receptores canabinóides ou na homeostase dos endocanabinóides pela ingestão excessiva de canábis durante a gravidez está associada a resultados negativos da gravidez incluindo partos prematuro, abortos espontâneos, ruptura da placenta, bebés com baixo peso à nascença. Segundo alguns autores é observado um aumento da taxa de infertilidade masculina e feminina [60] em utilizadores de canábis, enquanto que outros contradizem esta afirmação. [62].

Em 2020, uma revisão sistemática levada a cabo por investigadores da Columbia University, do New York State Psychiatric Institute e da Swinburne University sugere que não são encontradas diferenças estatisticamente significativas em crianças expostas a canábis durante a gravidez concluindo que a exposição pré-natal à planta canábis não está associada a um défice cognitivo nestas crianças. [64]

Neste documento debruçamo-nos sobre o importante papel que o sistema endocanabinóide desempenha na progressão da gravidez e não no potencial terapêutico da planta canábis. Por questões éticas, não são realizados ensaios clínicos desta natureza em grávidas, pelo que a terapia com canabinóides reserva-se a situações em que o os benefícios se sobrepõem aos riscos associados à sua utilização, como hiperemesis gravídica e o alívio de outros sintomas em que a utilização de outros medicamentos (com potenciais efeitos adversos) estivesse indicada.

De outra forma não é recomendada a utilização de canabinóides durante a gravidez.

Foto D.R.| the-scientist

Conclusão

O sistema endocanabinóide (SEC) está envolvido em vários aspectos inerentes à reprodução humana sendo um elemento importante no desenvolvimento de mecanismos associados à progressão de uma gravidez saudável. O endocanabinóide 2-AG está envolvido no desenvolvimento dos primeiros estadios da célula embrionária pela ativação dos receptores CB2 enquanto que os níveis de AEA são tendencionalmente baixos até ao momento do parto, altura em que aumentam drasticamente. A enzima FAAH desempenha um papel fundamental na modulação do SEC durante a gravidez.  Até ao momento a investigação científica comprova a importância deste sistema na regulação da fertilização através da ativação de espermatozoides, amadurecimento do ovócito, a eclosão do embrião, a maturação do óvulo, transporte pelo oviduto, implantação embrionária, desenvolvimento da placenta, manutenção da gravidez e trabalho de parto.

A sinalização endocanabinóide está sob um controlo rigoroso em que qualquer disrupção deste equilíbrio pode ser a causa de uma falha no processo reprodutivo. Com um aumento do consumo adulto de canábis em vários países, é importante perceber as consequências na fertilidade masculina/feminina e no decorrer da gravidez. O potencial terapêutico desta planta tão versátil está reservado a situações em que os benefícios da sua utilização sobrepõem os riscos inerentes a uma gravidez bem-sucedida. O acompanhamento médico é crucial para que o tratamento com canabinóides seja seguro e eficaz.

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    *Soraia Tomás é Enfermeira, licenciada pela Escola Superior de Enfermagem de Coimbra em 2015. Desempenhou funções nos cuidados intensivos de cirurgia Cardio-Torácica e transplantação pulmonar em Lisboa. Neste momento trabalha no Spine Center, serviço de cirurgia à coluna e unidade de cuidados intensivos de cirurgia geral no Hospital da Luz em Coimbra, cidade onde reside. Entusiasta na área da Canábis Medicinal, é membro do conselho científico do Observatório Português de Canábis Medicinal, esteve presente em conferências neste âmbito (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, entre outras) e obteve uma pós-graduação em GMP’s para Canábis Medicinal, curso realizado pelo Observatório Português de Canábis Medicinal em parceria com o Laboratório Militar de Produtos Químicos e Farmacêuticos e a Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa. Presidente da Direcção da apcanna – Associação Portuguesa de Informação sobre Canábis, pretende desenvolver projetos dedicados à divulgação, educação e formação em canábis medicinal a profissionais de saúde e ao público em geral, promovendo desta forma a excelência na prática profissional e o acesso seguro e eficaz a terapias com canabinóides.