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Covid-19: Estudos mostram eficácia da canábis na redução da inflamação provocada pelo Coronavírus

Laura Ramos

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Igor Kovalchuk - Foto: D.R. | Lethbridge University

Vários estudos pré-clínicos mostram que a canábis, nomeadamente o CBD e alguns terpenos, reduzem a inflamação causada pela Covid-19. Apesar de ser necessária mais investigação, os resultados preliminares com canabinóides são promissores no possível tratamento e prevenção das complicações provocadas pelo Coronavírus. O  Cannareporter fez uma recolha dos estudos já publicados e falou com alguns investigadores para perceber melhor como funciona a canábis na Covid-19.

As notícias não são de agora. Já em 2020, poucos meses após o início da pandemia, vários meios de comunicação em todo o mundo anunciavam estudos que demonstravam resultados promissores na utilização do CBD nas inflamações associadas à COVID-19, desde a Forbes à Jewish Press, passando pela Visão e pelo Correio da Manhã.

Equipa de Kovalchuk foi pioneira no Canadá
O primeiro estudo foi revelado no Canadá, no Departamento de Ciências Biológicas da Universidade de Lethbridge, através de uma equipa de investigadores liderada por Igor Kovalchuk, cientista pioneiro em epigenética, em conjunto com as empresas Pathways RX (da qual Kovalchuk é CEO) e Swysh, ambas focadas no desenvolvimento de terapias com canábis.

O estudo concluiu que alguns extractos de canábis com alto teor de CBD podem alterar os níveis dos receptores ACE2 em vários tecidos, como na boca, nos pulmões e nas células intestinais, ajudando a bloquear as proteínas que funcionam como porta de entrada do vírus nas células hospedeiras que infectam as pessoas, reduzindo os pontos de entrada até 70%. Os extractos de canábis ajudaram a reduzir a inflamação e a retardar o vírus.

“Imaginemos que a célula é um grande edifício”, explicou Igor Kovalchuk em comunicado. “Alguns extractos com CBD diminuíram o número de portas do prédio em, digamos, 70%. Isso significa que o nível de entrada será restrito, por isso temos mais hipóteses de o combater.”

A equipa liderada por Igor Kovalchuk na Pathways RX, no Canadá. Foto: University of Lethbridge, Canada

No que se refere à prática clínica, estas primeiras descobertas indicaram que os extractos podem ser utilizados ​​em ventiladores e/ou produtos de higiene oral, aplicados tanto nos hospitais como em casa. No entanto, os autores alertam para o facto de estes extractos não serem fáceis de encontrar. Nos últimos quatro anos a equipa testou centenas de extractos, sendo que apenas uma pequena percentagem se mostrou realmente eficaz.

“Identificámos 13 extractos de Cannabis sativa com alto teor de CBD que diminuem os níveis da proteína ACE2. Alguns extratos regulam negativamente a serina protease TMPRSS2, outra enzima crítica necessária para a entrada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras. Embora os nossos extractos mais eficazes exijam validação em grande escala, o nosso estudo é importante para análises futuras dos efeitos da canábis medicinal na COVID-19. Os extractos das nossas novas linhas de Cannabis sativa com alto teor de CBD de maior sucesso, enquanto se aguarda investigação adicional, podem tornar-se uma alternativa útil e segura para a prevenção / tratamento de COVID-19 como terapia adjuvante”, pode ler-se no abstract do estudo.

Investigação recente de Kovalchuk revela eficácia também dos terpenos
Após os primeiros resultados, a equipa de Kovalchuk mergulhou em novas investigações e publicou um novo estudo esta semana, que revela que algumas variedades de canábis ajudam a reduzir um tipo específico de stress inflamatório – chamado de “tempestade de citocinas” – que ocorre em casos graves de dificuldade respiratória aguda devido à Covid-19.

As citocinas desempenham um papel importante nas respostas imunológicas do corpo humano, mas se o nosso corpo libertar uma grande quantidade muito rapidamente, elas podem ser prejudiciais. Os sinais e sintomas de uma tempestade de citocinas incluem febre alta, inflamação (vermelhidão e inchaço), fadiga intensa e náuseas.

Igor Kovalchuk recebeu o prémio de Inovação em Ciência Agrícola de 2013 da ASTech, Fundação de Liderança em Ciência e Tecnologia de Alberta, Canadá. Foto: University of Lethbridge

Uma das principais causas da Covid-19 grave, que prossegue com a síndrome do stress respiratório agudo (ARDS) é precisamente o influxo de citocinas pró-inflamatórias. “De todas as citocinas, o TNFα e a IL-6 desempenham papéis cruciais na patogénese da tempestade de citocinas e são provavelmente responsáveis ​​pelo aumento da gravidade da doença”, diz o estudo. A inclusão de extractos de canábis no tratamento ajudou a “reduzir a inflamação, prevenir a fibrose e levar à remissão da doença”.

Para Igor Kovalchuk esta descoberta não foi uma surpresa. “Antes da Covid, estudámos o efeito anti-inflamatório de mais de 100 cultivares (pré-selecionados de quase 800), identificámos algumas dezenas com forte potencial e registámos várias patentes sobre eles, para utilizar na Esclerose Múltipla, Artrite Reumatóide, inflamação intestinal e cutânea e inflamação oral.”

A análise da equipa de Kovalchuk mostrou, porém, que o CBD ou o THC por si só não tiveram o mesmo efeito que extractos completos. “Acreditamos fortemente no espectro total, provavelmente, existem terpenos que contribuem e escrevemos no artigo que um desses terpenos poderia ser o cariofileno.”

Dos sete cultivares de canábis usados neste estudo, três foram considerados os “mais eficazes”. De acordo com o estudo, essas três variedades ajudaram a reduzir “profundamente” as tempestades de citocinas inflamatórias através de uma “regulação negativa de COX2, TNFα, IL-6, CCL2 e outras citocinas e vias relacionadas com a inflamação e fibrose.”

No entanto, Kovalchuck alerta que estas não são variedades que as pessoas possam comprar em lojas, pois são “cultivares únicos, criadas em laboratório. Não existem em lugar nenhum e nem sequer têm um nome”, diz, tendo sido denominadas no estudo apenas como #4 ou #8, por exemplo.

O estudo foi publicado no jornal científico “Aging”, e concluiu que os extractos de canábis “anti-TNFα e anti-IL-6”, também conhecidos como anti-inflamatórios, podem ser úteis para tratar as inflamações não só da COVID-19, mas também de várias doenças e condições reumatológicas, de base inflamatória, do envelhecimento e da fragilidade.

Kovalchuk já cultivou mais de 1.500 variedades diferentes de canábis e começou a testá-las quanto à sua actividade biológica anti-cancerígena e anti-inflamatória. Neste estudo, os investigadores reduziram os cultivares para sete e testaram-nos utilizando um modelo de tecido de pele humana 3D artificial bem estabelecido.

O Cannareporter enviou por email algumas questões a Igor Kovalchuk e aguarda resposta.

Israel investiga benefícios do CBD e dos terpenos na Covid-19 em várias frentes
A equipa de Kovalchuk não foi a única a investigar e descobrir os efeitos anti-inflamatórios do CBD na Covid-19. O Hospital Ichilov, em Tel-Aviv, Israel, anunciou, ainda em Abril de 2020, um ensaio clínico para investigar se o CBD pode retardar o processo inflamatório que acompanha a deterioração de pacientes com Coronavírus e aliviar os sintomas da doença. Liderado pelo anestesiologista Barak Cohen, o médico salienta que “esta é uma abordagem nova para tratar alguns dos sintomas, usando um componente da planta de canábis que é considerado seguro e não adictivo.”

Outro estudo israelita, mais recente, foi revisto por pares e publicado na prestigiosa revista científica internacional Scientific Reports, conduzido pela Professora Hinanit Koltai e por Guy Mechrez, no Instituto Volcanic, em parceria com a Unidade de Serviços Biológicos da Universidade Bar Ilan. A pesquisa concluiu que os compostos de canábis (CBD) exibiram actividade anti-inflamatória in vitro na inflamação relacionada com a COVID-19 em células epiteliais do pulmão e actividade pró-inflamatória em macrófagos. “Os extractos de canábis e fracções reduzem o nível de IL-8 e IL-6 no modelo de célula epitelial pulmonar”, conclui o estudo.

CBD com Terpenos duas vezes mais eficaz que corticosteróides
Ainda em Israel, o Professor Dedi (David) Meiri, bioquímico especialista em canábis de renome mundial no Instituto Technion e Presidente e CSO da empresa CannaSoul Analytics, juntamente com Nadav Eyal, Co-fundador e CEO da Eybna – Terpene based Technologies, anunciaram recentemente que as empresas se uniram num novo estudo, desenhado para descobrir se a canábis e os terpenos podem ajudar a combater as tempestades de citocinas.

David (Dedi) Meiri, Bioquímico investigador do Technion Institute, em Israel, e CSO da Cannasoul Analytics. Foto: Laura Ramos

O estudo analisa uma formulação de terpenos patenteada chamada NT-VRL ™, criada pela Eybna para tratar doenças inflamatórias como a síndrome da tempestade de citocinas encontrada em pacientes com Covid-19. A formulação contém 30 terpenos, potenciais agentes anti-inflamatórios considerados geralmente seguros.

Nadav Eyal explica que este método abre um novo mundo para formulações naturais sinergicamente eficazes – contendo capacidades terapêuticas nas quais os ingredientes farmacêuticos activos (API) individuais terão dificuldades de igualar.

Ou seja, enquanto que a maioria dos medicamentos contém apenas um ingrediente activo, esta formulação contém 30 ingredientes diferentes, onde todos trabalham em sinergia para criar efeitos benéficos, também conhecido como Efeito Entourage.

Além da formulação de terpenos NT-VRL ™, os cientistas também testaram CBD, CBD com NT-VRL ™ e Dexametasona no seu ensaio. De acordo com a Forbes, a Dexametasona foi incluída porque é um corticosteróide frequentemente utilizado para reduzir a inflamação. Num estudo recente no Reino Unido, ela reduziu a mortalidade em um terço em pacientes hospitalizados com Covid-19 que usavam ventiladores e a Organização Mundial da Saúde (OMS) está a actualizar as suas recomendações para incluir o uso de Dexametasona ou outros corticosteróides em casos graves de Covid-19.

No estudo israelita, cada composto foi testado para ver como afectava a actividade das citocinas e a formulação de terpenos não só foi capaz de inibir a actividade da citocina (com melhores resultados com doses mais altas), mas também superou o CBD e a Dexametasona. O CBD sozinho inibiu cerca de 75% das citocinas, em média, enquanto que os terpenos isoladamente inibiram cerca de 80%, sugerindo que a mistura de terpenos da Eybna pode ser ainda mais eficaz do que o CBD na redução da inflamação.

Ainda assim, os melhores resultados vieram da combinação do CBD com a formulação de terpenos NT-VRL ™, que foi capaz de inibir cerca de 90% das citocinas testadas. Em comparação, a Dexametasona foi capaz de inibir apenas cerca de 30% das citocinas, sugerindo que a combinação de CBD e terpenos pode ser 2 vezes mais eficaz do que o tratamento actualmente recomendado pela OMS.

Outro estudo realizado em Israel, mais concretamente no Departamento de Medicina do Centro Médico Sourasky de Tel-Aviv, liderado por Yishay Szekely, concluiu mais uma vez que os canabinóides naturais suprimem a tempestade de citocinas num modelo in vitro semelhante à sepsis. O artigo, publicado na European Cytokine Network, demonstra que “os canabinóides naturais suprimem significativamente a produção de citocinas pró-inflamatórias no sangue total estimulado por LPS de uma maneira dependente da dose. O uso de sangue total humano, em vez de células ou tecidos específicos isolados, pode imitar de perto um ambiente de sepsis in vivo. Essas descobertas destacam o papel que os canabinóides naturais podem desempenhar na supressão da inflamação e exigem estudos adicionais do seu uso como possíveis novos agentes terapêuticos para a inflamação aguda e crónica”, pode ler-se no abstract.

Várias Universidades dos EUA debruçam-se também na investigação com CBD
Além do Canadá e Israel, os Estados Unidos da América (EUA) lideram também a investigação sobre os benefícios dos canabinóides na Covid-19, com várias equipas em diferentes Estados e Universidades a pesquisar os efeitos do CBD nesta doença.

Imagem do estudo da Universidade do Nebraska, publicado na PubMed.

Investigadores da Universidade do Nebraska e do Texas Biomedical Research Institute pediram mais pesquisa sobre como o CBD pode ajudar a tratar a inflamação pulmonar causada pelo novo Coronavírus, num estudo já revisto por pares, sobre a pertinência de se adicionarem os canabinóides a terapias anti-virais para reduzir a inflamação pulmonar e a dificuldade respiratória induzida por SARS-CoV2. Os autores, Siddappa N. Byrareddya e Mahesh Mohan, publicaram o artigo na edição de Julho de 2020 na revista Brain, Behavior, and Immunity. No estudo, os cientistas explicam que o CBD já mostrou propriedades anti-inflamatórias em estudos anteriores, não cria os efeitos psicotrópicos associados ao THC, o canabinóide mais comum da canábis, e já foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) como seguro para crianças com epilepsias refractárias. “Se tiver sucesso na redução da inflamação para pacientes com COVID-19, pode ser uma alternativa mais segura para outras opções anti-inflamatórias”, referem.

Outro estudo publicado na revista Cannabis and Cannabinoid Research por pesquisadores da Universidade de Augusta, no Estado da Georgia, também mostra que o CBD pode ajudar pacientes com dificuldade respiratória grave resultante da COVID-19 e pode potencialmente evitar a necessidade de ventiladores. Os autores concluíram que “os resultados sugerem um papel protector potencial do CBD durante a síndrome de stress respiratório agudo que pode estender o CBD como parte do tratamento de COVID-19, reduzindo a tempestade de citocinas, protegendo os tecidos pulmonares e restabelecendo a homeostase inflamatória”.

O Imunologista Babak Baban e investigadores da sua equipa. Foto: The Augusta Chronicle

A equipa de Babak Baban, Imunologista, Professor e Reitor associado de investigação no Departamento de Neurologia e Cirurgia do The Medical College of Georgia, da Universidade de Augusta, publicou ainda outro estudo, no Jornal de Medicina Celular e Molecular, onde relata que o tratamento com CBD foi capaz de reverter os sintomas da SDRA (síndrome da dificuldade respiratória aguda) para um nível normal. “É importante ressaltar que o tratamento com CBD aumentou a expressão da apelina significativamente, sugerindo que um potencial crosstalk entre o sistema apelinérgico e o CBD pode ser o alvo terapêutico no tratamento de doenças inflamatórias, como COVID-19 e muitas outras condições patológicas”.

O Cannareporter falou com Barak Baban e publica uma entrevista com o investigador em separado.

No departamento de Biologia da Faculdade de Ciências e Saúde da Universidade William Paterson, em New Jersey, Emmanuel Shan Onaivi e Venkatanarayanan Sharma também publicaram o estudo “Canábis para Covid-19: os canabinóides acabam com a tempestade de citocinas?”

Na sua pesquisa comparam a Covid-19 com a AIDS (SIDA ou HIV) e discutem as possibilidades semelhantes no tratamento. “Ainda existem muitas incógnitas em relação à COVID-19, mas também existem lições importantes a serem aprendidas com a AIDS (SIDA) que são aplicáveis à pandemia de COVID-19. Ambas são doenças zoonóticas com diferentes modos de transmissão, sem vacina ou cura ainda; entretanto, existe uma terapia antirretroviral eficaz para AIDS. Além disso, a canábis e os canabinóides foram propostos e usados como tratamento adjuvante para a caquexia associada à AIDS e na redução dos sintomas da doença. Os processos de inflamação são importantes tanto na patogénese da AIDS quanto na COVID-19. Os canabinóides são eficazes na supressão das funções imunológicas e inflamatórias, e o seu potencial como um tratamento antiinflamatório em COVID-19 foi sugerido. Como a infecção com SARS-CoV-2 causa inflamação devido à resposta imunológica e uma ‘tempestade de citocinas’, resultando numa gama de sintomas leves a nenhum até comorbilidade e mortalidade graves e críticas induzidas por COVID-19, este estudo discute o potencial dos efeitos imuno-moduladores farmacológicos dos canabinóides que são constituintes da planta de canábis. É importante determinar os efeitos do uso de canábis e canabinóides por aqueles que não contraíram a doença e por aqueles que contraíram COVID-19 e os resultados”, referem Onaivi e Sharma no estudo.

Mais um estudo, levado a cabo no Departamento de Patologia, Microbiologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Sul, em Columbia, por Prakash Nagarkatti, publicado na revista científica Frontiers in Pharmacology, em Novembro de 2020, dedicou-se a investigar “O uso de canabinóides para tratar a síndrome do desconforto respiratório agudo e a tempestade de citocinas associadas à doença por coronavírus-2019”. O estudo revela mais uma vez que, como os canabinóides são potentes supressores de inflamação, conforme evidenciado pela sua capacidade de suprimir a tempestade de citocinas em modelos animais, eles podem servir como novos agentes terapêuticos para tratar a tempestade de citocinas e a síndrome de dificuldade respiratória aguda observados em pacientes com ou sem COVID-19. “Acreditamos que os canabinóides são promissores como potentes agentes anti-inflamatórios”, concluem os autores.

Prakash Nagarkatti já tinha publicado uma revisão, em 2010, onde revelava o potencial anti-inflamatório dos canabinóides. “A manipulação de endocanabinóides e/ou o uso de canabinóides exógenos in vivo pode constituir uma modalidade de tratamento potente contra distúrbios inflamatórios. Esta revisão enfocará o uso potencial de canabinóides como uma nova classe de agentes anti-inflamatórios contra uma série de doenças inflamatórias e auto-imunes que são principalmente desencadeadas por células T activadas ou outros componentes imunes celulares”, pode ler-se no abstract.

Brasil avançou com ensaio clínico
A Universidade de São Paulo avançou com um ensaio clínico para apurar os efeitos do CBD em pacientes com sintomas leves a moderados provocados pela Covid-19. O Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico e a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, pela mão do investigador principal José Alexandre Crippa, Professor Titular de Psiquiatria do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo. Crippa é coordenador dos serviços de Ansiedade, Psicogeriatria e Interconsulta em Saúde Mental e fez o seu pós-doutoramento no Instituto de Psiquiatria do Kings College, em Londres, Reino Unido, tendo-se especializado em psicofarmacologia.

José Alexandre Crippa, investigador principal do ensaio clínico que está a decorrer no Brasil

Neste estudo, os autores escrevem que o objectivo do seu trabalho é conduzir um ensaio clínico randomizado, duplamente-cego e controlado por placebo, para avaliar a eficácia e segurança do canabidiol (CBD – 300 mg por dia) em pacientes infectados com SARS-CoV-2.

 

Os objetivos específicos foram avaliar se, em pacientes com formas leves e moderadas de SARS-CoV-2, o uso diário de CBD por quatorze dias é capaz de: i) diminuir a carga viral; ii) modificar parâmetros inflamatórios, como citocinas, medidos no soro; iii) reduzir os sintomas clínicos e emocionais por meio da avaliação clínica diária; iv) melhorar o sono; v) reduzir internamentos e agravar a gravidade da doença; v) Monitorizar os possíveis efeitos adversos do uso do CBD nesses pacientes.

Um total de 104 pacientes com infecção por SARS-CoV-2 foram incluídos no estudo (ou seja, 52 casos no grupo CBD mais medidas farmacológicas e clínicas e 52 no grupo placebo mais medidas farmacológicas e clínicas). Todos os pacientes receberam as doses clínicas e farmacológicas padronizadas pelas directrizes práticas do Ministério da Saúde do Brasil para diagnóstico e tratamento de casos leves e moderados para SARS-CoV-2. O ensaio clínico terminou em dezembro de 2020, mas os resultados ainda não foram divulgados. O Cannareporter enviou algumas questões ao investigador principal Alexandre Crippa e está a aguardar resposta.

Na Europa, Itália e Reino Unido destacam-se na investigação com CBD na Covid 
Em Itália, um estudo liderado por Giovanni Sarnelli, do Departamento de Medicina Clínica e Cirurgia da Universidade Federico II de Nápoles, publicado em Junho de 2020 no British Journal of Pharmacology, analisou o potencial do canabidiol (CBD) na pandemia provocada pela Covid‐19.

A Universidade Federico II de Nápoles é uma das mais antigas da Europa e celebra 797 anos em 2021. Foto: D.R. | Napoli da Vivere

O estudo sugere “a hipótese de que o canabidiol (CBD), um fitocanabinóide não psicotrópico, tem o potencial de limitar a gravidade e progressão da doença por vários motivos: – (a) Extractos de Cannabis sativa com alto teor de canabidiol são capazes de reduzir a expressão dos dois principais receptores para SARS-CoV2 em vários modelos de epitélios humanos, (b) o canabidiol exerce uma ampla gama de efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios e pode mitigar a produção descontrolada de citocinas responsáveis por lesão pulmonar aguda, (c) sendo um Agonista do PPARγ, pode apresentar actividade anti-viral directa e (d) os agonistas do PPARγ são reguladores da activação de fibroblastos / miofibroblastos e podem inibir o desenvolvimento de fibrose pulmonar, melhorando assim a função pulmonar em pacientes recuperados”. Os investigadores esperam que a sua hipótese, corroborada por evidências pré-clínicas, “inspire mais estudos direccionados para testar o canabidiol como uma substância de apoio contra a pandemia Covid‐19”.

No Reino Unido, a Unidade de Neurologia Clínica B20, do Queen’s Medical Center da Universidade de Nottingham, já tinha publicado em 2010 uma revisão de estudos liderada por Cris S. Constantinescu que mostrava a interação entre citocinas, canabinóides e o sistema nervoso.

A revisão de estudos revela que as citocinas desempenham papéis importantes na neuroinflamação e neurodegeneração e que o Sistema Endocanabinóide (SE), composto pelos receptores canabinóides CB1 e CB2, ligações endógenas e proteínas envolvidas na síntese e inactivação de endocanabinóides, participa na regulação das respostas imunológicas do sistema nervoso. “A activação do sistema canabinóide está associada a efeitos terapêuticos que podem ser mediados pela regulação negativa da expressão de citocinas. Aqui, revemos os resultados de estudos sobre a regulação recíproca dos sistemas imunológico e canabinóide, que se baseia em conexões funcionais e anatómicas. Em seguida, discutimos os mecanismos envolvidos na regulação recíproca de citocinas e do ES”. O artigo foi publicado na revista Immunobiology, numa edição especial intitulada “Canabinóides e Imunologia“.

É necessária mais pesquisa e ensaios clínicos
Apesar das conclusões promissoras destes estudos, os investigadores recomendam que se faça mais pesquisa nesta área. É preciso investigar muito mais para perceber os mecanismos de acção dos canabinóides na Covid-19 e confirmar a sua eficácia, além de chegar a conclusões relativamente ao tipo de soluções a utilizar no tratamento.

Para já, todos eles concordam numa coisa: apesar das perspectivas positivas, a investigação ainda não está em posição de sugerir que a canábis deve ser considerada como uma cura ou tratamento para a COVID-19 por si só, sugerindo apenas que ela pode ter potencial para ajudar a diminuir a inflamação e reduzir a ansiedade em quem sofre da doença. Além disso, a canábis ou os extractos que se utilizaram nestes estudos não é obviamente a mesma que se encontra nas lojas ou nos mercados paralelos que existem pelo mundo, por isso não é recomendável que as pessoas procurem tratamento com qualquer tipo de CBD. Por último, após a investigação pré-clínica há ainda um longo caminho a percorrer com os ensaios clínicos em humanos, mas tendo em conta toda esta pesquisa já realizada a canábis é definitivamente uma hipótese a considerar para reduzir as complicações provocadas pelo Coronavírus.

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