O potencial terapêutico da canábis na Endometriose

A Endometriose afecta cerca de uma em cada dez mulheres em idade reprodutiva, causando dor, infertilidade e sintomas gastrointestinais. As opções de tratamento incluem cirurgia ou terapia hormonal, mas nem sempre são eficazes e costumam ter efeitos adversos significativos. Actualmente, existe evidência crescente que comprova não só os benefícios do tratamento com canabinóides bem como o papel do Sistema Endocanabinóide no controlo da progressão desta patologia e na manutenção da saúde da mulher.

O que é a Endometriose?

O endométrio é uma das camadas que constitui o útero e corresponde ao seu revestimento interno. Durante o ciclo menstrual, é regenerado ciclicamente através de um processo de descamação, que corresponde à menstruação, e permite a renovação de todos os elementos do seu tecido. A endometriose é a designação dada ao processo clínico no qual as células que constituem o endométrio se encontram fora da sua localização normal, por exemplo no peritoneu pélvico, nos ovários, na bexiga, no apêndice, intestinos ou, até, no diafragma.

Para além destas formas, que se manifestam na cavidade abdominal, a endometriose pode, embora mais raramente, afectar órgãos mais distantes, como o pulmão, o nariz ou a pele.

Cerca de 1 em cada 10 mulheres no mundo sofre de endometriose [1], o correspondente a cerca de 200 milhões de mulheres afectadas por esta patologia em todo o mundo. Cerca de 10% ocorre em mulheres em idade reprodutiva, sendo que a prevalência aumenta para cerca de 25% a 45% em mulheres inférteis. O diagnóstico é tardio e actualmente não é conhecida a causa de endometriose.

Sintomas

Dos principais sintomas, destacam-se a dor e o desconforto, resultantes da inflamação associada, a dispareunia (dor associada ao acto sexual), distúrbios intestinais e urinários e neuropatia (fraqueza, dormência e dor causada por lesão nervosa) das extremidades inferiores. A endometriose é também a principal causa de infertilidade, histerectomias precoces, stress e perda da capacidade de trabalho. [2][3][4].

A dor da endometriose é muito incapacitante e tem um forte impacto nos diversos aspectos da vida da mulher. A sua forma de apresentação é muito variável e depende da gravidade da doença e da localização dos focos de endometriose. Essa dor pode surgir associada à menstruação e, inicialmente, cede ao tratamento com anti-inflamatórios ou com a pílula. À medida que se torna mais intensa deixa de responder ao tratamento.

Em função da sua localização, a dor é distinta: pode ocorrer na região pélvica ou pode surgir sob a forma de cólicas intestinais, sobretudo durante a menstruação, associando-se a diarreia ou, mais raramente, a obstipação. Se afetar a bexiga, a dor surge durante a micção, podendo ocorrer perda de sangue na urina (hematúria). As hemorragias rectais (rectorragias) ocorrem quando a endometriose invade a mucosa rectal. Se ela estiver presente nos ureteres, pode ocorrer falência irreversível da função renal. Muitas mulheres referem também menstruações abundantes.

É importante salientar que, quando não é diagnosticada e tratada, a endometriose tem tendência a progredir, invadindo outros tecidos. Por outro lado, parece existir uma correlação entre esta patologia e o carcinoma de células claras do ovário, o que reforça a necessidade de um diagnóstico e tratamento precoces. A infertilidade é outra das suas manifestações e resulta da invasão e oclusão das trompas pelo tecido endometrial.

Tratamento

Não existe cura para a endometriose, pelo que o tratamento deve ser orientado para o alívio da dor e dos outros sintomas, aumentar as possibilidades de gravidez e reduzir os seus focos.

O tratamento cirúrgico consiste na remoção dos focos por laparoscopia. Sempre que possível, tenta-se eliminar apenas esses pontos. Se tal não for viável, como sucede nas formas mais extensas, a cirurgia implicará a excisão dos órgãos pélvicos afetados.

No que se refere ao tratamento médico, ele consiste no controlo da dor, mediante a utilização de analgésicos, anti-inflamatórios não esteróides (AINE’s) ou terapêutica hormonal. Este tipo de abordagem tem efeitos secundários e pode diminuir a qualidade de vida.

O controlo da hiperalgesia em pacientes com endometriose é actualmente um desafio da medicina. As estratégias utilizadas focam-se essencialmente na utilização de analgésicos, anti-inflamatórios, terapia hormonal e/ou resseção cirúrgica, sendo que este tipo de abordagem acarreta efeitos adversos, bem como uma diminuição da qualidade de vida. Esta abordagem está associada a uma elevada taxa de recidivas e proporciona apenas alívio parcial dos sintomas. [4] [5] [6] [7]

A dor e os efeitos psicológicos associados à endometriose

Os mecanismos de dor associados à endometriose são complexos e interligados, podendo ser divididos em três categorias principais de dor: nociceptiva, inflamatória e neuropática.

Foto: D.R. Journal of Molecular Endocrinology 50, 1; 10.1530/JME-12-0182

A percepção de dor é diferente de paciente para paciente, variando de intensidade de acordo com factores psicológicos, culturais e pessoais. [8] Quando nos referimos à dor causada pela endometriose, esta pode ter um grande impacto a nível psicológico na vida de uma mulher, devido à natureza da doença e às limitações que acarreta a nível de reprodutivo, especialmente dispareunia e questões de fertilidade [9]. Ambos os factores podem aumentar os níveis de ansiedade e traduzir uma resposta negativa exacerbada na antecipação da dor que, por sua vez, amplifica a experiência dolorosa. [10] Crê-se que estes sintomas têm um grande impacto a nível da auto-estima e relacionamentos interpessoais. [11]

A Endometriose e o Sistema Endocanabinóide

Recentemente, foi demonstrada a forma pela qual o Sistema Endocanabinóide (SEC) interage com mecanismos específicos associados ao estabelecimento da dor, como a inflamação, proliferação e sobrevivência celular. [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] Estes mecanismos desempenham um papel fundamental na dor associada à endometriose.

O SEC é definido como um grupo de receptores canabinóides endógenos, neurotransmissores e enzimas necessárias para a biossíntese e degradação dos neurotransmissores, que estão predominantemente localizados no cérebro, no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso periférico (SNP). [20] [21]. O SEC está envolvido em muitos processos fisiológicos, incluindo sensação de dor, apetite, humor e memória, e na mediação dos efeitos psicoactivos da canábis.

Os receptores CB1 são altamente expressos no útero (sendo este o local do corpo humano que apresenta maior densidade de receptores canabinóides além do cérebro), bem como em vários tecidos não reprodutivos. [22] Os receptores CB2 são expressos de forma abundante no sistema imunológico, intestinos e outros tecidos, como pulmões, útero, pâncreas e pele. [12] Estudos demonstram que os oócitos humanos expressam receptores CB1 e CB2 e a sua localização varia durante os estágios de maturação oocitária. [23] Além disso, foi demonstrada a presença de anandamida (AEA) nos fluidos do trato reprodutivo feminino, bem como nos ovários. [24] A AEA desempenha um papel importante na foliculogénese, maturação do folículo pré-ovulatório, maturação do oócito e ovulação. [25] Um estudo realizado em mulheres submetidas a fertilização in vitro revelou que existem níveis mais elevados de AEA no plasma durante a ovulação e níveis significativamente mais baixos durante a implantação, sendo estes de elevada importância para o sucesso da gravidez. [26] Além disso, alterações na sinalização de endocanabinóides promovem aborto espontâneo no início da gravidez [27] o que revela o papel fundamental do SEC na reprodução feminina.

De forma semelhante ao cancro, as células endometriais não sofrem apoptose e migram para outras partes do corpo. Em condições ideais, o sistema endocanabinóide, responsável por manter o nosso organismo em equilíbrio, promove a apoptose deste tipo de células evitando a sua proliferação. Ethan Russo foi o primeiro cientista a descrever que o défice do tónus endocanabinóide leva ao desenvolvimento de certas patologias. Russo sugere que o descontrolo na multiplicação de células do tecido endometrial e consequente migração das mesmas se deve a uma disfunção dos receptores canabinóides (CB1 e CB2). [28]

O canabidiol (CBD), ao activar os receptores de potencial transitório vanilóide subtipo I (TRPV1) provoca a sua dessensibilização, atenuando a sensação de dor. Além disso, o canabidiol atua por via do recetor GPR18. Este último receptor é activado por vários lípidos endógenos e a sua estimulação potencia a migração de células. Sabe-se que GPR18 é ativado pela N-araquidonilglicina (NAGly), componente formado a partir da degradação da anandamida pela enzima FAAH. O canabidiol inibe a formação de FAAH, diminuindo desta forma a metabolização de anandamida em NAGly (estimulante de GPR18) e de outros metabolitos. Além disso o CBD já mostrou ser um antagonista de GPR18 o que revela a sua importância na prevenção da disseminação anormal do tecido endometrial.  [29]

Ensaios Clínicos

O Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) é um dos constituintes psicoactivos da planta Cannabis sativa e vários estudos clínicos em animais sugerem a sua eficácia no alívio da dor crónica [30] [31] [32] [33] [34] [35] por meio da activação de receptores canabinóides acoplados à proteína G (CB1 e CB2).

Em 2020 foi realizado um ensaio clínico em ratos com endometriose. A administração de 2mg/Kg de THC durante 32 dias levou à inibição evidente do desenvolvimento de quistos endometriais. O efeito ansiolítico foi observado com doses de THC mais baixas (0,3 mg/kg), evidenciando o efeito bifásico dos fitocanabinóides. Os dados obtidos neste estudo pré-clínico enfatizam o interesse da investigação clínica de forma a avaliar os efeitos de doses moderadas de THC em pacientes com endometriose. [36]

Sanchez et al., realizaram um estudo [13] no qual os autores compararam os níveis plasmáticos de endocanabinóides [AEA, oleoiletanolamida (OEA) e palmitoiletanolamida (PEA)) em mulheres com dor associada à endometriose. Este estudo revelou um aumento significativo destes neurotransmissores e diminuição da expressão de CB1. Este resultado sugere uma regulação do ciclo de feedback negativo, que pode prejudicar a capacidade desses mediadores de controlar a dor em pacientes com endometriose. Os sintomas mais comuns de dor associada à endometriose são dor pélvica crónica, dismenorreia e dispareunia, pelo que os autores mediram os níveis desses endocanabinóides em mulheres que apresentaram algum desses sintomas. Dessa avaliação concluíram que as mulheres com dismenorreia (moderada a severa) apresentam níveis elevados de AEA e as mulheres com dispareunia (moderada a severa) apresentam níveis mais elevados de PEA. O resultado deste estudo sugere que a desregulação do SEC pode estar implicada na progressão dos sintomas associados à endometriose.

Em 2017, na Austrália, foi realizado um questionário online a mulheres entre os 18 e 45 anos com diagnóstico de endometriose, confirmado cirurgicamente.  Foram realizadas várias perguntas como o tipo de tratamento a que recorreram, alteração de sintomas, utilização de outros medicamentos, custos do tratamento e efeitos adversos. Analisaram cerca de 484 respostas onde 76% das mulheres referiram recorrer a terapia com canabinóides. A eficácia ao nível da redução da dor do grupo que recorreu a terapia com canabinóides foi elevada, sendo que cerca de 56% reduziu o consumo de outros medicamentos para menos de metade. Foram ainda reportadas melhorias a nível da qualidade do sono, náuseas e vómitos.  [37]

Sinclair, J., Smith, C. A., Abbott, J., Chalmers, K. J., Pate, D. W., & Armour, M. (2019). Cannabis Use, a Self-Management Strategy Among Australian Women With Endometriosis: Results From a National Online Survey. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. doi:10.1016/j.jogc.2019.08.033

Não existe, até ao momento, nenhum ensaio clínico realizado com objectivo de avaliar o potencial terapêutico da canábis em mulheres com endometriose.

O exemplo mais próximo foi um ensaio clínico randomizado, controlado com placebo [38] onde foi estudada a eficácia da PEA), molécula sinalizadora de lípidos endógenos (semelhante à anandamida), administrada concomitantemente à transpolidatina (um precursor natural do resveratrol), para o tratamento de dor pélvica crónica associada à endometriose.

O mecanismo de ação da PEA foi descrito a primeira vez em 1957 pelo Prémio Nobel e Professora Rita Levi-Montalcini [39]. PEA é considerado um modulador do SEC uma vez que potencializa o efeito entourage, reduzindo a degradação enzimática da anandamida e aumentando a afinidade desta aos seus receptores.

‘‘The Clinical Significance of Endocannabinoids in Endometriosis Pain Management”

Neste estudo o tratamento com PEA /transpolidatina revelou-se promissor, demonstrando ser mais eficaz que o placebo no controlo das cólicas, dispareunia e dor pélvica no geral. No entanto, não foi tão eficaz como o AINE’s utilizado neste mesmo ensaio.

Os resultados são animadores em relação à melhora da dor pélvica, pois todos os estudos clínicos mostraram melhora estatisticamente significativa da dismenorreia e da DPC. O estudo randomizado de controle conduzido por Cobellis et al., [38] revelou melhores resultados que o placebo, mas uma diminuição menos significativa dos sintomas do que com o uso de AINE’s. O uso de AINE’s, entretanto, parece apresentar mais efeitos colaterais com o uso a longo prazo e mais contra-indicações.

Os estudos que analisaram a “vida sexual de mulheres” ou “dispareunia” [19] [39][40] mostraram melhora significativa com o uso de PEA.  Outro ponto notável é que nenhum desses estudos relatou efeitos colaterais adversos.

Neste momento estão a decorrer dois ensaios clínicos com fitocanabinóides:

– um estudo de fase II, aberto, a decorrer no Hospital Clinic de Barcelona, onde será avaliada a eficácia da administração de THC e CBD 1:1 a pacientes com hiperalgesia decorrente de endometriose. [41]

– Um estudo de fase III, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, a decorrer no Milton S. Hershey Medical Center onde será avaliada a eficácia do tratamento coadjuvante de CBD (10-20mg) com terapia hormonal (acetato de noretindrona) no controlo da dor derivada da endometriose. [42]

Conclusão

A endometriose está associada a uma deficiência do SEC, justificando em parte a exacerbação da dor devido aos níveis baixos de receptores CB1 no tecido endometrial. A modulação do SEC apresenta-se como uma boa estratégia terapêutica, por direccionar os receptores CB1 expressos a nível periférico, controlando desta forma a dor, a regulação do sistema hormonal e imunológico, a diminuição da proliferação, o aumento da apoptose e a normalização de mecanismos invasivos e mecanismos de neoangiogénese.

Com os dados apresentados, conclui-se também que os fitocanabinóides são uma ferramenta eficaz no alívio da dor e melhoria da qualidade de vida das mulheres com endometriose. Para que o tratamento à base de canabinóides seja realizado de uma forma segura e eficaz é necessário o acompanhamento por um profissional de saúde.

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[41] Ensaio Clínico – Effect of Cannabinoid (THC / CBD 50%) on Hyperalgesia in Patients With Deep Endometriosis (EdomTHC)

[42] Ensaio Clínico – “Cannabidiol and Management of Endometriosis Pain” 

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*Soraia Tomás é Enfermeira, licenciada pela Escola Superior de Enfermagem de Coimbra em 2015. Desempenhou funções nos cuidados intensivos de cirurgia Cardio-Torácica e transplantação pulmonar em Lisboa. Neste momento trabalha no Spine Center, serviço de cirurgia à coluna e unidade de cuidados intensivos de cirurgia geral no Hospital da Luz em Coimbra, cidade onde reside. Entusiasta na área da Canábis Medicinal, é membro do conselho científico do Observatório Português de Canábis Medicinal, esteve presente em conferências neste âmbito (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, entre outras) e obteve uma pós-graduação em GMP’s para Canábis Medicinal, curso realizado pelo Observatório Português de Canábis Medicinal em parceria com o Laboratório Militar de Produtos Químicos e Farmacêuticos e a Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa. Presidente da Direcção da APCANNA – Associação Portuguesa de Informação sobre Canábis, pretende desenvolver projetos dedicados à divulgação, educação e formação em canábis medicinal a profissionais de saúde e ao público em geral, promovendo desta forma a excelência na prática profissional e o acesso seguro e eficaz a terapias com canabinóides.