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Saúde

A influência do Sistema Endocanabinóide nas Perturbações do Espectro do Autismo

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Foto: D.R. | NORML

O autismo é uma condição neurológica de desenvolvimento presente desde a infância e de carácter permanente, que normalmente se caracteriza por dificuldade de comunicação e interacção social. O termo Perturbação do Espectro do Autismo (PEA) é utilizado para definir um conjunto de perturbações neuropsiquiátricas do desenvolvimento da criança, resultante de disfunções do desenvolvimento do sistema nervoso central. Há cinco tipos de perturbações, mas os principais são o autismo clássico, a síndrome de Asperger e a Perturbação do Desenvolvimento Sem Outra Especificação. [1]

Perturbações do espectro do autismo

Segundo a Associação Americana de Psiquiatria, a Perturbação do Espectro do Autismo é “uma síndrome neuro-comportamental com origem em perturbações do sistema nervoso central que afecta o desenvolvimento típico da criança. Os sintomas surgem nos primeiros três anos de vida e incluem três grandes domínios de perturbação: social, comportamental e comunicacional” [2]

Não existe ainda uma causa definida para o autismo e o tratamento farmacológico em vigor oferece uma eficácia limitada e graves efeitos secundários que comprometem a adesão ao mesmo.

A influência do Sistema Endocanabinóide nas Perturbações do Espectro do Autismo

Na última década, vários estudos pré-clínicos e clínicos foram estruturados com o intuito de analisar as alterações relacionadas com a modulação do sistema endocanabinóide e administração de canabinóides em pacientes com autismo ou distúrbios de desenvolvimento generalizados.

A partir destes estudos foi possível concluir que:

  1. A maioria dos fármacos aprovados para o controlo de sintomas associados às PEA apresentam baixa eficácia e elevado risco de efeitos adversos. Uma revisão de literatura publicada em 2022 avaliou a eficácia de novos agentes farmacológicos para este fim. A maioria dos ensaios clínicos randomizados realizados (com fluoxetina e oxitocina, por exemplo) obtiveram resultados negativos ou inconclusivos.  Dois estudos multicêntricos com bumetadina terminaram precocemente por falta de eficácia, sendo que o único ensaio clínico que demonstrou resultados promissores para comportamentos disruptivos foi realizado com medicamentos à base de canabinóides. [3]
  2. As alterações associadas às PEA estão intimamente relacionadas com um estado inflamatório generalizado do sistema nervoso central e imunitário [4] assim como alterações major a nível intestinal [5,6] e os vários componentes do sistema endocanabinóide estão presentes em elevadas concentrações a nível do sistema nervoso e trato gastrointestinal.

“The Endocannabinoids-Microbiota Partnership in Gut-Brain Axis Homeostasis: Implications for Autism Spectrum Disorders”
  1. A administração de medicamentos à base de canabinóides foi na sua maioria capaz de reduzir múltiplos sintomas, tais como automutilação, hiperactividade, ou alterações do sono, por exemplo, melhorando assim a qualidade de vida do paciente e respectivos prestadores de cuidados. Os mesmos estudos revelam que o tratamento com canabinóides é uma opção bem tolerada, segura e eficaz para aliviar os sintomas associados às alterações do espectro do autismo [7-9]

Com base nos ensaios clínicos randomizados e duplamente cegos conduzidos até ao momento sobre este tema sabemos que:

  1. Em 2021, Adi Aran e a sua equipa administraram um extracto de quimiotipo III (CBD: THC – 20:1) a crianças com PEA com comportamentos disruptivos. Além de bem tolerado, o tratamento com canabinóides demonstrou uma redução significativa de 49% deste tipo de comportamentos, quando comparado com o grupo placebo. [10]
  2. O corpo estriado (núcleo caudado, putamen e núcleo accumbens) desempenha um papel crucial durante o desenvolvimento e a sua conectividade funcional (CF) atípica pode contribuir para o desenvolvimento de múltiplos sintomas associados às PEA. Em 2021, Pretzsch C. et al demonstraram que a administração de CBDV (canabidivarin, 600 mg) modulou a CF atípica de indivíduos com PEA em direcção à sua função neuro típica [11]. Já em 2019, o mesmo autor relatou alterações relacionadas com administração de canabidiol (CBD) na modulação de metabólitos (GABA e glutamato) e regulação da amplitude funcional das flutuações de baixa frequência (fALFF) e CF entre regiões consistentemente implicadas em PEA [12,13].
  3. Em 2020, no Brasil, Estácio Amaro da Silva Júnior e colegas concluíram que a administração de um extracto quimiotipo III melhorou os níveis de ansiedade, agitação psicomotora, interacção social e capacidade de concentração de 30 crianças com PEA quando comparado com o grupo placebo. [14]
  4. Em 2018, no Irão, Mona Khalaj e colegas sugeriram que a administração do endocanabinóide palmitoiletanolamida pode produzir uma sinergia com a risperidona na atenuação dos níveis de hiperactividade e irritabilidade associadas ao autismo, através da sua capacidade de reduzir a inflamação e a hiperestimulação do sistema glutamatérgico. [15]

Para finalizar, importa também referir que em 2021 foi desenvolvido o primeiro estudo observacional que teve como objectivo a determinação do potencial da farmacometabolómica na identificação de biomarcadores metabólicos que respondem ao tratamento com canabinóides. Foram aplicados inquéritos comportamentais antes da colheita das 2 amostras de saliva (antes e cerca de 90 a 120 minutos após a administração de medicamentos à base de canabinóides) a 9 crianças saudáveis e a 15 crianças com autismo (sem antecedentes de epilepsia) sob tratamento com canabinóides (THC – 0.05 a 50 mg e CBD – 7.5 a 200 mg).

Posteriormente, foram avaliadas as alterações de vários biomarcadores (N-acetil-aspartato (NAA), Espermina, Cortisol, Sulfato de Dehidroepiandrosterona e Glutamina, entre outros) que, segundo os autores, após a administração da dose matinal de medicamentos à base de canabinóides, alcançaram os níveis fisiológicos idênticos aos das crianças com desenvolvimento típico.

“The Potential of Salivary Lipid-Based Cannabis-Responsive Biomarkers to Evaluate Medical Cannabis Treatment in Children with Autism Spectrum Disorder.”

Publicado na revista Cannabis and Cannabinoid Research e conduzido pela Dr.ª Bonni Goldstein, médica pediatra de Los Angeles, com prática clínica de mais de 13 anos com canabinóides, este estudo permitiu a identificação do perfil metabólico de crianças com PEA com uma resposta terapêutica positiva ao tratamento com canabinóides. Podemos assim considerar os biomarcadores Cannabis-Responsive™ como uma medida universal de análise do impacto fisiológico do tratamento com canabinóides, que oferece aos profissionais de saúde dados objectivos e quantitativos, permitindo aos mesmos personalizar e optimizar o tratamento com canabinóides tendo em conta o perfil de cada indivíduo. [16,17]

BIBLIOGRAFIA

[1] Federação Portuguesa Autismo – Acedido em 28 de Julho de 2022 em: https://www.fpda.pt/

[2] American Psychiatric Association (2013). Autism Spectrum DisorderIn Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.)

[3] Baribeau, D., Vorstman, J. & Anagnostou, E. Novel treatments in autism spectrum disorder. Curr. Opin. Psychiatry 35, 101–110 (2022). Doi: 10.1097/YCO.0000000000000775

[4] Siniscalco, D., Schultz, S., Brigida, A., and Antonucci, N. Inflammation and neuroimmune dysregulations in autism spectrum disorders.Pharmaceuticals 11, 56. (2018).  https://doi.org/10.3390/ph11020056

[5] McElhanon,B.O.,McCracken,C.,Karpen,S.,andSharp,W.G. Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder: A Meta-Analysis. Pediatrics 133 (5), 872–883.(2014).  doi: 10.1542/peds.2013-3995

[6] Coccurello R, Marrone MC and Maccarrone M. The Endocannabinoids-Microbiota Partnership in Gut-Brain Axis Homeostasis: Implications for Autism Spectrum Disorders. Front. Pharmacol. 13:869606. (2022)  doi: 10.3389/fphar.2022.869606

[7] Aran A, Cassuto H, Lubotzky A, et al. Brief report: Cannabidiol rich cannabis in children with autism spectrum disorder and severe behavioral problems – A retrospective feasibility study. J Autism Dev Disord 49: 1284–1288. (2018) doi:10.1007/s10803-018-3808-2

[8] Bar-Lev Schleider, L., Mechoulam, R., Saban, N., Meiri, G., and Novack, V. Real Life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy. Sci. Rep. 9, 200. (2019).  doi:10.1038/S41598-018- 37570-Y

[9] Fleury-Teixeira, P., Caixeta, F. V., Ramires da Silva, L. C., and Brasil-Neto, R. Effects of Cbd-Enriched Cannabis Sativa Extract on Autism Spectrum Disorder Symptoms: An Observational Study of 18 Participants Undergoing Compassionate Use. Front. Neurol. 10. (2019). doi: 10.3389/fneur.2019.01145

[10] Aran et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol. Autism (2021) 12:6. https://doi.org/10.1186/s13229-021-00420-2

[11] Pretzsch, Charlotte M., Floris, Dorothea L., Voinescu, Bogdan, Elsahib, Malka, Mendez, Maria A., Wichers, Robert, Ajram, Laura, et al., Modulation of striatal functional connectivity differences in adults with and without autism spectrum disorder in a single-dose randomized trial of cannabidivarin. Mol. Autism 12 (1). (2021)  https://doi.org/10.1186/s13229-021-00454-6.

[12] Pretzsch CM, Voinescu B, Mendez MA, Wichers R, Ajram L, Ivin G, et al. The effect of cannabidiol (CBD) on low-frequency activity and functional connectivity in the brain of adults with and without autism spectrum disorder (ASD). J Psychopharmacol. 2019;33:1141–8. (2019) https://doi.org/10.1177/0269881119858306

[13] Pretzsch CM, Freyberg J, Voinescu B, Lythgoe D, Horder J, Mendez MA, et al. Effects of cannabidiol on brain excitation and inhibition systems; a randomised placebo-controlled single dose trial during magnetic resonance spectroscopy in adults with and without autism spectrum disorder. Neuropsychopharmacology.;44(8):1398–405. (2019); https://doi.org/10.1038/s41386-019-0333-8

[14] Junior E. et al. Evaluation of the efficacy and safety of cannabidiol-rich cannabis extract in children with autism spectrum disorder: randomized, double-blind and controlled placebo clinical trial. Trends Psychiatry Psychother – Journal Article Pre-Proof (2020) http://dx.doi.org/10.47626/2237-6089-2021-0396

[15] Khalaj, M., Saghazadeh, A., Shirazi, E., Shalbafan, M. R., Alavi, K., Shooshtari, M. H., et al. Palmitoylethanolamide as Adjunctive Therapy for Autism:  Efficacy and Safety Results from a Randomized Controlled Trial. J. Psychiatr. Res. 103, 104–111. (2018) https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.04.022

[16] Siani-Rose M., Cox S., Goldstein B., Abrams D., Taylor M, Kurek I Cannabis-Responsive Biomarkers: A Pharmacometabolomics-Based Application to Evaluate the Impact of Medical Cannabis Treatment on Children with Autism Spectrum Disorder. Cannabis and Cannabinoid Research X:X, 1-12, (2021) DOI: 10.1089/can.2021.0129

[16] Siani-Rose M., McKee R., Cox S., Goldstein B., Abrams D., Taylor M., Kurek I. The Potential of Salivary Lipid-Based Cannabis-Responsive Biomarkers to Evaluate Medical Cannabis Treatment in Children with Autism Spectrum Disorder. Cannabis and Cannabinoid Research X:X, 1-15 (2022) DOI: 10.1089/can.2021.0224.

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*Soraia Tomás é Enfermeira, licenciada pela Escola Superior de Enfermagem de Coimbra em 2015. Desempenhou funções nos cuidados intensivos de cirurgia Cardio-Torácica e transplantação pulmonar em Lisboa. Neste momento trabalha no Spine Center, serviço de cirurgia à coluna e unidade de cuidados intensivos de cirurgia geral no Hospital da Luz em Coimbra, cidade onde reside. Entusiasta na área da Canábis Medicinal, é membro do conselho científico do Observatório Português de Canábis Medicinal, esteve presente em conferências neste âmbito (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, entre outras) e obteve uma pós-graduação em GMP’s para Canábis Medicinal, curso realizado pelo Observatório Português de Canábis Medicinal em parceria com o Laboratório Militar de Produtos Químicos e Farmacêuticos e a Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa. Presidente da Direcção da APCANNA – Associação Portuguesa de Informação sobre Canábis, pretende desenvolver projectos dedicados à divulgação, educação e formação em canábis medicinal a profissionais de saúde e ao público em geral, promovendo desta forma a excelência na prática profissional e o acesso seguro e eficaz a terapias com canabinóides.

 

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[Aviso: Por favor, tenha em atenção que este texto foi originalmente escrito em Português e é traduzido para inglês e outros idiomas através de um tradutor automático. Algumas palavras podem diferir do original e podem verificar-se gralhas ou erros noutras línguas.]

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