Estudo in vitro demonstra como o THC e seus derivados poderão ajudar a evitar doenças como o cancro, inflamação, ou fibrose pulmonar

Um estudo do Laboratório Europeu de Biologia Molecular, publicado na Life Science Alliance demonstrou, através de ensaios in vitro, que o THC, bem como o seu derivado 9(R)-Δ6a,10a-THC (6a10aTHC) e também o seu precursor Ácido Tetrahidrocanabinólico (THCA), podem inibir a actividade catalítica de uma enzima essencial para o ser humano. Trata-se da autotaxina (ATX), que desempenha um papel importante no desenvolvimento do cancro, inflamação, glaucoma ou fibrose pulmonar.

A equipa de investigação do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) foi também capaz de, durante as suas investigações, determinar a estrutura tridimensional do THC quando ligado à autotaxina, através da utilização de dados cristalográficos.

A autotaxina é uma enzima que desempenha um papel importante de várias funções celulares importantes no organismo humano, especialmente a produção da molécula chamada ácido lisofosfatídico (LPA), que estimula a proliferação das células. Uma desregulação na produção de LPA pode dar origem ao desenvolvimento de cancros, inflamações ou fibrose pulmonar.

À luz destas novas descobertas por parte da equipa da EMBL, que constituem a base molecular para explicar como o THC interage com a autotaxina, os investigadores sugerem que o THC pode em breve tornar-se um candidato muito atractivo para o desenvolvimento de medicamentos ligados as patologias provocadas pela desregulação na produção de LPA pelo organismo.

O que é a autotaxina?

Trata-se de uma enzima que é responsável, principalmente, pela produção de ácido lisofostatídico no sangue. A ligação entre a autotaxina e o ácido lisofostatídico foi já documentada por estar ligada e ser responsável por inúmeros processos fisiológicos e patológicos, incluindo o desenvolvimento vascular e neurológico, dor neuropática, assim como outras doenças de imunodeficiência, tais como o cancro e a esclerose múltipla.

“A autotaxina é uma enzima essencial no ser humano”, declarou Mathias Eymery, estudante de doutoramento na equipa McCarthy e primeiro autor da publicação. “É responsável pela produção de LPA, uma importante molécula sinalizadora lipídica derivada de membranas mediadora de muitas funções celulares diferentes. Sabe-se que as desregulações da produção de LPA por autotaxina têm um papel no desenvolvimento do cancro, inflamação, ou fibrose pulmonar”.

O sistema endocanabinóide (SEC) é outro sistema que serve de sinalização importante no organismo humano, tendo ele receptores espalhados pelo sistema nervoso, quer central quer periférico, e como é explicado pelos investigadores no seu estudo, o SEC mais amplo sobrepõe-se a outras vias de sinalização, incluindo o LPA e os seus receptores.

O SEC, como todos sabemos, é influenciado pelo uso da canábis, que introduz canabinóides exógenos (externos ao organismo) como o THC, CBD, CBG e todos os outros fitocanabinóides da canábis, no corpo humano. Dada a existência dessa sobreposição do SEC e as vias de sinalização do LPA, os investigadores propuseram-se assim a testar se os compostos canabinóides poderiam também afectar a sinalização do LPA.

A função da autotaxina pode ser inibida pela ligação com o THC

Através da validação das análises bioquímicas, a equipa de investigadores da EMBL avaliou a actividade de duas isoformas da autotaxina: a autotaxina-beta (ATX-β) e a autotaxina-gama (ATX-γ), contra uma variedade diversificada de canabinóides, tais como o THC, THCA, 6a10aTHC (conhecido também como delta-3 THC), o CBD, e o 5-DMH-CBD (um derivado sintético do CBD) bem como os endocanabinóide anandamida (AEA) e 2-arachidonoylglycerol (2-AG), e o canabinóide sintético JWH018.

O THC e o seu derivado 6ª10aTHC, mostraram sinais de forte inibição da catálise de cada um dos isofórmios da autotaxina durante os ensaios. O THCA também mostrou sinais de inibição, mas de uma forma menos significativa que os outros dois. O canabinóide sintético, JWH018 e os dois endocanabinóides, anandamida e 2-AG, não tiveram quaisquer efeitos sobre a actividade catalítica da autotaxina. O CBD apenas afectou fracamente a isoforma ATX-β e o 5-DMH-CBD aumentou a inibição da autotaxina, quando comparado com o CBD.

A equipa de investigadores procurou também pesquisar a interface de ligação do THC com a autotaxina. Utilizando dados cristalográficos, foi-lhes possível construir um modelo 3D das interfaces de ligação entre ambos, confirmando assim que tanto o THC como o 6a10aTHC têm um bom ajuste contra o sítio activo da autotaxina.

Os inibidores de autotaxina podem ajudar a combater patologias como o glaucoma e a fibrose pulmonar

Apesar das descobertas feitas, a equipa de investigadores teve o cuidado de salientar que apesar de apontarem para uma forte inibição da catálise da autotaxina pelo THC e canabinóides semelhantes em ambiente in vitro, é ainda necessário proceder a mais investigações e estudos para se confirmar se os mesmo resultados se aplicam in vivo, aquando do consumo de canábis.

No entanto, aponta que o LPA já é sabido que esteja presente na saliva humana e que a expressão da autotaxina foi também já detectada nos tecidos das glândulas salivares. E uma vez que a canábis é maioritariamente consumida sobre a sua forma fumada, alegam que o fumo da canábis certamente entrará em contacto com a saliva, e dessa forma, teria certamente a possibilidade de afectar a sinalização da ATX-LPA in vivo.

Segundo a equipa de investigadores, estudar se o THC pode inibir a autotaxina in vivo é relevante, uma vez que os inibidores de autotaxina já são objecto de ensaios clínicos e de avançados esforços no que toca à sua investigação. O estudo desta relação entre a canábis e a autotaxina poderá também ajudar a comunidade cientifica e médica a compreender melhor os mecanismo por detrás dos efeitos do uso da canábis para fins medicinais e terapêuticos.

Um dos exemplos, é o facto de recentemente ter sido descoberto que os pacientes que sofrem de glaucoma tendem a ter níveis de autotaxina e LPA elevados e que a pressão intra-ocular (PIO), a principal causa do glaucoma, pode ser reduzida em animais ao ser-lhes administrado um inibidor de autotaxina. Por outro lado, os investigadores da área da canábis observaram já que o THC parece reduzir a PIO em indivíduos saudáveis, mas o mecanismo por detrás de tal acontecimento não era muito claro.

“Os nossos dados podem explicar a base molecular do efeito terapêutico da canábis medicinal em doentes com glaucoma, uma vez que o THC pode reduzir a formação de LPA, inibindo a actividade enzimática da ATX”, escreveram os investigadores no seu estudo.

Vários inibidores da autotaxina estão actualmente a ser investigados como potencial forma terapêutica para a fibrose pulmonar idiopática. No entanto, o ensaio clínico de Fase III, intitulado ISABELA, e que se destinava ao estudo da mais avançada molécula que tem como alvo a autotaxina, a Ziritaxestat (Glpg1690) da Galápagos N.V,  foi recentemente descontinuado, devido ao “perfil de risco-benefício já não apoiar a continuação do estudo”. No entanto, existe já uma formulação de THC, o Dronabinol, aprovado pela Food and Drugs Administration (FDA), que é aceite por ter um perfil de efeitos secundários tolerável.

“Neste contexto, a nossa observação de que o THC é um inibidor parcial da ATX é de grande interesse, porque esta molécula é um medicamento aprovado pela FDA, o que poderia reduzir os níveis de LPA de forma incompleta”, acrescentam os investigadores. “Além disso, o facto de o THC poder atravessar a barreira hemato-encefálica torna-o um candidato atraente para tratar doenças neurológicas”, concluíram.