Daniele Piomelli: “Uma coisa que precisamos de compreender acerca do sistema endocanabinóide é que ele muda muito com a idade”

Considerado um dos pioneiros na investigação sobre o sistema endocanabinóide, Daniele Piomelli começou a estudar os mecanismos biológicos deste complexo sistema em 1992, com a descoberta da anandamida, o primeiro endocanabinóide a ser identificado. O seu percurso académico passou por Nova Iorque, Paris e, actualmente, a Universidade da Califórnia, Irvine, onde Piomelli tem sido uma peça-chave na compreensão dos processos de síntese e degradação dos endocanabinóides e no desenvolvimento de inibidores que poderão ter aplicações terapêuticas.

Piomelli estudou neurociências em Nova Iorque, com James H. Schwartz e Eric R. Kandel, na Faculdade de Medicina e Cirurgia da Universidade de Columbia, obtendo o seu PhD entre 1983 e 1988. Mais tarde, fez o pós-doutoramento com Paul Greengard, na Universidade Rockefeller, e trabalhou no INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) em Paris, antes de se juntar ao Instituto de Neurociências em La Jolla e ingressar na Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, em Irvine, onde é actualmente titular da Cátedra Louise Turner Arnold em Neurociências e Professor de Anatomia e Neurobiologia, Farmacologia e Química Biológica.

A título de curiosidade, dois dos seus mentores iniciais (Kandel e Greengard) receberam em 2000 o Prémio Nobel pelas suas contribuições para a Medicina. Por seu lado, Piomelli fez importantes contribuições para a compreensão da função dos mediadores lipídicos no cérebro e no sistema nervoso e elucidou as vias bioquímicas envolvidas na formação e desactivação dos endocanabinóides derivados dos lípidos – anandamida e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), descobrindo vários papéis fisiológicos desempenhados por estes compostos.

Nesta breve entrevista (infelizmente Daniele Piomelli tinha outros compromissos e não tivemos mais tempo para aprofundar vários assuntos pertinentes), o investigador italo-americano fala sobre os avanços científicos das últimas décadas, o sistema paracanabinóide, a evolução do campo da canábis medicinal e como o sistema endocanabinóide humano muda ao longo da vida: “quando se é jovem ou maduro, ou quando se é idoso, o sistema endocanabinóide muda de função”, explicou, alterando a forma como se manifesta em cada indivíduo.

Piomelli alertou ainda para a importância de decisões regulamentares baseadas em evidência. “O futuro da canábis medicinal é, neste momento, bastante sombrio, mas a planta veio para ficar”, afirmou ao CannaReporter®, sublinhando que os governos devem olhar para os dados e a evidência antes de tomarem decisões que afectam milhões de pessoas.

Professor Daniele Piomelli, obrigada por aceitar esta entrevista.  Há muito tempo que investiga sobre endocanabinóides, diria mesmo que se encontra entre os investigadores mais antigos nesse domínio. Quando é que começou e por que é que decidiu pesquisar mais nesta área? 

Comecei em Dezembro de 1992, quando foi publicado um artigo na revista Science, que identificava o primeiro composto endocanabinóide chamado anandamida, e este composto tinha algumas semelhanças químicas com uma classe de moléculas que eu já tinha estudado como pós-doutorado. Na altura, em 1992, estava na faculdade júnior e procurava algo novo e estimulante para fazer. Quando este artigo foi publicado e vi a estrutura química deste composto, apercebi-me de que seria muito bom tentar descobrir como é que o composto era produzido e degradado e, portanto, mostrar o seu papel fisiológico. E foi assim que comecei. 

“Durante um período de cinco anos, identificámos, pela primeira vez, como é que a anandamida é produzida pelas células, pelos neurónios, e depois como é que ela é degradada”

Começou em Itália ou já estava nos EUA? 

Na altura, estava em França, em Paris. Era Director de Investigação do INSERM, o Instituto Nacional de Investigação Médica e de Saúde, e era esse o meu trabalho na Europa, depois de ter passado sete anos em Nova Iorque como estudante, doutorando e pós-doutorado. 

Daniele Piomelli durante a sua apresentação na conferência IMCCB na Universidade de Berna, em Fevereiro de 2025. Foto: Laura Ramos | CannaReporter®

A sua apresentação de hoje [na IMCBB, na Universidade de Berna] foi sobre a anandamida e outros canabinóides, mas imagino que o seu trabalho tenha passado por muitas mudanças ao longo da sua carreira. Quando começou a investigar o sistema endocanabinóide, o que é que estava a estudar e quais foram as principais descobertas? 

Há que ter em conta que a palavra endocanabinóide não existia em 1992. Não sabíamos que existia uma contrapartida endógena para o tetrahidrocanabinol (THC) da canábis. Quando os receptores canabinóides foram descobertos, ou seja, quando se descobriu que o THC actua combinando-se com um receptor na membrana das células, as pessoas começaram a procurar moléculas endocanabinóides. E quando a primeira foi identificada, e depois a segunda foi identificada, ficou claro que era importante compreender como é que os seus compostos eram produzidos, as enzimas envolvidas na sua produção, as enzimas envolvidas na sua degradação. E foi assim que comecei. Primeiro, tinha um laboratório minúsculo. Tinha um bolseiro visitante e um estudante; a certa altura veio outro pós-doutorado. Era um laboratório muito pequeno, mas o que tentámos fazer foi compreender como é que a anandamida, primeiro, e o 2AG, depois (o 2AG é o segundo endocanabinóide), são produzidos e destruídos pelas células, porque todos os sinais que as nossas células cerebrais utilizam têm de ser produzidos naturalmente, mas também têm de ser destruídos. Assim, nos anos entre 1992 e, aproximadamente, 1997, ou seja, durante um período de cinco anos, identificámos, pela primeira vez, como é que a anandamida é produzida pelas células, pelos neurónios, e depois como é que ela é degradada. Estas duas observações foram feitas ao mesmo tempo. E depois, em 1997, descobrimos como é que o 2AG é produzido e degradado. E, nessa altura, o campo de estudos tinha crescido um pouco. Era ainda um campo muito pequeno; muito poucas pessoas estavam a trabalhar nesta área. Mas ela tinha crescido um pouco e era evidente que os endocanabinóides eram importantes.  Assim, comecei a colaborar com químicos para tentar desenvolver moléculas que nos permitissem compreender as funções fisiológicas dos endocanabinóides. E isso significava produzir moléculas, criar moléculas que pudessem bloquear, por exemplo, a degradação dos endocanabinóides, porque se bloquearmos a eliminação de um composto, o composto acumula-se, certo? Acumula-se no cérebro, porque não há nada para o destruir. E, agora, podemos revelar ou desmascarar efeitos que o composto normalmente não produz.  Portanto, isto é diferente de dar, digamos, THC a animais, porque quando damos THC, basicamente activamos todos os receptores canabinóides indiscriminadamente. Mas se, em vez disso, tivermos moléculas que bloqueiem a degradação de um ou outro endocanabinóide, então podemos ver o que cada endocanabinóide individual faz, apenas observando as respostas que vemos. E tivemos a sorte de, mais ou menos na mesma altura, ter sido inventado o primeiro antagonista dos receptores canabinóides na Sanofi, em França, e utilizámo-lo também no nosso trabalho. 

“Quando se é jovem ou maduro, ou quando se é idoso, o sistema endocanabinóide muda de função”

Foi curioso ver na sua apresentação algumas cartas trocadas com o Professor Raphael Mechoulam. Como foi, na altura em que estava a descobrir algo realmente novo, colaborar com uma pessoa como Rafi? Pode contar-nos um pouco mais sobre isso? 

Bem, sabe, fui privilegiado e tive muita sorte, porque fiz a minha formação entre a Universidade de Columbia e a Universidade Rockefeller, com duas pessoas, na verdade com três pessoas principais, duas das quais ganharam o Prémio Nobel alguns anos mais tarde. Por isso, estava habituado a uma ciência de alto nível. A minha tese foi publicada como um artigo completo na revista Nature. Tinha sete artigos da minha tese. Estava muito habituado à produtividade científica de alto nível. E isto foi durante os sete anos em que estive em Nova Iorque. Assim, quando fui para Paris, França, o trabalho estava a correr bem, mas a descoberta da anandamida e o facto de o nosso laboratório ter conseguido fazer avanços significativos na compreensão do papel fisiológico da anandamida, pareceu-me claramente um passo gigantesco. Na altura, todos se aperceberam de que estávamos a trabalhar em algo que iria provavelmente ser uma grande mudança, – porque não sabíamos ao certo – e iria mudar a face da neurociência e, de facto, mudou, em muitos aspectos, porque havia cerca de 50-75 artigos sobre canabinóides antes de 1995/1996 e depois dispararam! Descobriu-se rapidamente que os endocanabinóides são fundamentais para regular a plasticidade sináptica e talvez eu possa contar-vos essa história, porque é algo que não contei hoje. 

Claro! Qual é a história que nos quer contar? 

Quando o campo da canábis era muito pequeno e não era assim muito bom, a maioria dos investigadores não eram investigadores de grande qualidade e sentia-me mal por isso, porque me apercebi que ia a essas reuniões e as apresentações não eram muito interessantes. Ou seja, percebia que não estavam a abordar as questões realmente importantes. E, pessoalmente, acho que não sou assim tão inteligente para conseguir responder a todas essas questões. Por isso, pensei que talvez uma coisa que pudéssemos fazer era tentar atrair alguns neurocientistas de topo para este projecto. Como é que se faz isso? Bem, a forma como o fizemos foi a seguinte: quando decidimos trabalhar na forma como o 2AG é produzido e obtivemos os resultados que mostram que está presente no cérebro, em concentrações elevadas (é produzido fisiologicamente e faz uma série de outras coisas muito interessantes), então a questão foi: como é que “embalamos” esta descoberta? Por isso, o que fiz foi… tive um colega no Scripps [Scripps Research] que estudou muito sobre a potenciação a longo prazo [LTP], que é uma forma de correlato neural da memória. E a LTP, na altura, era o tópico mais “quente” possível na neurociência! Todas as pessoas importantes estavam a trabalhar na LTP e eu decidi ver o que o 2AG faria na LTP, que talvez a alterasse e, de facto, inibiu-a completamente. Isto foi algo demonstrado mais tarde, que os endocanabinóides modulam a potenciação a longo prazo no hipocampo, uma estrutura muito importante no cérebro, que participa na formação da memória. Portanto, juntámos isso e eu dei-lhe o título de endocanabinóide cerebral que regula a LTP, sabendo que a LTP interessaria automaticamente a todos os neurocientistas de topo. E, de facto, foi exactamente isso que aconteceu. Tive muita sorte. Houve uma série de neurocientistas muito poderosos, muito importantes no domínio da plasticidade sináptica, que leram o artigo da Nature (porque a Nature tem imensos leitores) e começaram a trabalhar nele. Penso que essa foi uma das razões pelas quais o número de publicações e a qualidade das publicações dispararam depois disso. Porque antes, sabe, era uma espécie de estrutura familiar: toda a gente se conhecia, era muito acolhedor e recebia dinheiro do Instituto Nacional do Abuso de Drogas (NIDA) para mostrar que o THC era mau para nós. Em termos qualitativos, não era muito bom e a situação mudou drasticamente. 

E qual é, actualmente, o principal foco da sua investigação? Como é que isso se traduz na prática clínica? Ou como é que pode, eventualmente, ajudar os doentes no futuro?

Neste momento, estamos a tentar compreender como é que o THC altera a fisiologia durante períodos críticos do desenvolvimento de um indivíduo. Porque uma coisa que precisamos de compreender acerca do sistema endocanabinóide é que ele muda muito com a idade. Assim, quando se é jovem ou maduro, ou quando se é idoso, o sistema endocanabinóide muda de função. E isso é importante, porque se usarmos canábis no início da vida, ou se a usarmos quando tivermos, digamos, 40 ou 50 anos, o sistema é completamente diferente.

“O sistema paracanabinóide compõe-se, basicamente, destas outras moléculas que trabalham em conjunto com, ou contra, a anandamida e o 2AG, activando diferentes receptores numa variedade de formas diferentes”

O Dr. Ethan Russo já disse que a tolerância ao THC diminui com a idade. 

Sim, é isso que pensamos. Sim, é verdade. Neste momento, estamos a trabalhar com o apoio do National Institute of Health. Estamos a trabalhar para compreender como é que a exposição ao THC na adolescência altera de forma persistente ou permanente a fisiologia do corpo. Fazemo-lo em ratos e ratazanas, em machos e fêmeas, e o que descobrimos é que, na verdade, o THC tem efeitos muito amplos, por vezes em locais inesperados e, por vezes, faz coisas realmente invulgares. Esta é, portanto, uma das principais linhas de investigação. E, depois, continuamos a trabalhar no desenvolvimento de agentes que interferem com o sistema endocanabinóide. Descobrimos, na década de 2000, ou seja, há cerca de 20 anos, os primeiros inibidores da degradação da anandamida. Descobrimos inibidores que vão para o SNC (o sistema nervoso central) ou que não vão para o sistema nervoso central, pelo que é possível bloquear a degradação no cérebro ou fora do cérebro. Descobrimos inibidores para uma enzima que destrói o outro endocanabinóide, o 2 AG. Depois deixámos isso de lado porque estávamos demasiado ocupados, e continuamos a trabalhar nisso, tal como noutras coisas na outra grande área que é algo a que chamamos o sistema paracanabinóide. Assim, o sistema paracanabinóide compõe-se, basicamente, destas outras moléculas que trabalham em conjunto com, ou contra, a anandamida e o 2AG, activando diferentes receptores numa variedade de formas diferentes. Por isso, chamamos-lhe paracanabinóide, porque para, em grego, significa “à volta”, como em paramédico, por exemplo, e por isso estamos a tentar, também nessa área, fazer o mesmo que fizemos no sistema endocanabinóide. Desenvolvemos sondas químicas para tentar compreender o funcionamento do sistema e utilizamos essas sondas para colocar questões fisiológicas, na esperança de que, se as sondas forem úteis, possam ser potencialmente aplicadas também à área clínica ou que possam ser geradas moléculas melhores. Estas poderiam então ser aplicadas à área clínica.  

Sei que infelizmente temos pouco tempo para entrevista, por isso queria também perguntar-lhe: além da ciência, como vê o futuro da canábis medicinal em todo o mundo?  

O futuro da canábis medicinal é, neste momento, bastante sombrio, infelizmente, porque o mundo não está num lugar muito bom, na minha opinião. É a minha opinião pessoal, mas uma coisa que me faz continuar é que a canábis veio para ficar. Não há nada que se possa fazer para impedir as pessoas de a utilizarem quando sentem que é algo que as ajuda. E muitas pessoas sentem que as ajuda a lidar com o stress da vida, com a dificuldade de envelhecer, com as complexidades de um mundo altamente stressante, muito competitivo e cada vez mais desumano. E, embora eu não seja uma pessoa que queira esconder a cabeça debaixo de uma pedra, sinto que, mesmo que se queira resistir a esta agressão da sociedade, por assim dizer… quando precisamos de dormir, de uma boa noite de sono, e precisamos de nos apaziguar ao fim do dia, é por essas razões que a maioria das pessoas que conheço consome canábis. Depois, há alguns riscos, claro, mas isso acontece com tudo. Podemos correr riscos com a utilização de praticamente qualquer substância ou actividade, incluindo, não sei, o desporto, a alimentação ou o jogo. São todas coisas que, feitas na quantidade certa, são boas, mas, se as consumirmos em demasia, tornam-se uma patologia. 

Qual seria o seu conselho para os governos e reguladores de todo o mundo, relativamente a esta planta? 

Vão para casa! Ponham outra pessoa no vosso lugar. Não, a sério, esse não é o meu conselho, mas é o que eu sinto. Mas o meu conselho seria: Façam o vosso trabalho. Vejam os dados, porque sem factos empíricos, nenhuma política pode durar mais do que uma época, porque não se pode ir contra factos empíricos. Por isso, compreendo que os dados empíricos são uma parte de uma decisão que um legislador tem de tomar, porque somos humanos, temos comportamentos complexos, mas se basear as suas decisões inteiramente na falta de dados empíricos, a verdade vai voltar e vai “mordê-lo”. E vai “mordê-lo” não só a si, mas a todas as pessoas que é suposto representar. 

____________________________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________

O que fazes com 3€ por mês? Torna-te um dos nossos Patronos! Se acreditas que o Jornalismo independente sobre canábis é necessário, subscreve um dos níveis da nossa conta no Patreon e terás acesso a brindes únicos e conteúdos exclusivos. Se formos muitos, com pouco fazemos a diferença!

Laura Ramos

+ postsBio

Licenciada em Jornalismo pela Universidade de Coimbra, Laura Ramos tem uma pós-graduação em Fotografia e é Jornalista desde 1998. Vencedora dos Prémios Business of Cannabis na categoria "Jornalista do Ano 2024", Laura foi correspondente do Jornal de Notícias em Roma, Itália, e Assessora de Imprensa no Gabinete da Ministra da Educação do XXI Governo Português. Tem uma certificação internacional em Permacultura (PDC) e criou o arquivo fotográfico de street-art “O que diz Lisboa?” @saywhatlisbon. Co-fundadora e Editora do CannaReporter® e coordenadora da PTMC - Portugal Medical Cannabis, Laura realizou o documentário “Pacientes” em 2018 e integrou o steering group da primeira Pós-Graduação em GxP’s para Canábis Medicinal em Portugal, em parceria com o Laboratório Militar e a Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

• Laura Ramos

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  Céline de Groot: “É necessária muita luz para que a canábis possa expressar o seu desempenho genético e o seu máximo rendimento”
• Laura Ramos

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  EUA: Tribunais restringem cada vez mais o uso de cães farejadores em casos relacionados com canábis
• Laura Ramos

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  ICBC regressa a Berlim a 29 e 30 de Abril para “a maior edição de sempre”
• Laura Ramos

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  Playlist da Canábis #7: Lana Del Rey — “High by the Beach”