Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα στην εγκυμοσύνη

Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα (ECS) εμπλέκεται σε διάφορες πτυχές που είναι εγγενείς στην ανθρώπινη αναπαραγωγή, αποτελώντας σημαντικό στοιχείο στην ανάπτυξη μηχανισμών που σχετίζονται με την εξέλιξη μιας υγιούς εγκυμοσύνης. Η σηματοδότηση ενδοκανναβινοειδών είναι υπό αυστηρό έλεγχο και οποιαδήποτε διαταραχή αυτής της ισορροπίας μπορεί να είναι η αιτία αποτυχίας στην αναπαραγωγική διαδικασία. Η κάνναβη περιέχει φυτοκανναβινοειδή που ρυθμίζουν το ECS και χρειάζεται περισσότερη έρευνα εστιασμένη στον αντίκτυπο που έχουν τα φυτοκανναβινοειδή, μέσω της δράσης τους στους υποδοχείς κανναβινοειδών, στη γονιμότητα, στην έκβαση της εγκυμοσύνης και στην υγεία του εμβρύου.

Η εγκυμοσύνη είναι η περίοδος κύησης για τον άνθρωπο που διαρκεί περίπου εννέα μήνες, μετρώντας από τη γονιμοποίηση και την εμφύτευση ενός ωαρίου στη μήτρα μέχρι τη γέννηση. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το σώμα της μητέρας περνά από διάφορες φυσιολογικές αλλαγές που υποστηρίζουν το αναπτυσσόμενο μωρό και το προετοιμάζουν για τη γέννηση. Η εγκυμοσύνη ξεκινά με τη γονιμοποίηση ενός ωαρίου (θηλυκού γαμέτη) από ένα σπέρμα (αρσενικός γαμέτης).

Στον άνθρωπο, η εμβρυογένεση, ή εμβρυϊκή περίοδος, ξεκινά με τη γονιμοποίηση και συνεχίζεται μέχρι την αρχή της εμβρυϊκής περιόδου. Μετά τη γονιμοποίηση, ο ζυγώτης κινείται αργά κατά μήκος της σάλπιγγας προς τη μήτρα. Σε όλο αυτό το ταξίδι που διαρκεί περισσότερο από μια εβδομάδα, ο ζυγώτης διαιρείται σε πανομοιότυπα κύτταρα. Αυτή η κυτταρική διαίρεση αρχίζει περίπου 24 έως 36 ώρες μετά τη γονιμοποίηση. Στο τέλος της 4ης ημέρας της κυτταρικής διαίρεσης, ο ζυγώτης δημιουργεί μια συμπαγή σφαίρα 16 ή 32 κυττάρων που ονομάζεται μορίδιο. Μόλις φτάσει στη μήτρα, πέντε ημέρες μετά τη γονιμοποίηση, το μωρό υφίσταται αλλαγές και γίνεται γνωστό ως βλαστοκύστη. Στη συνέχεια, η πρωτεϊνική επικάλυψη της βλαστοκύστης διαλύεται, η οποία επιτρέπει στα τροφοβλαστικά της κύτταρα να έρθουν σε επαφή και να προσκολληθούν στα ενδομήτρια κύτταρα του τοιχώματος της μήτρας. Το έμβρυο ενώνεται με το ενδομήτριο μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται εμφύτευση, η οποία συμβαίνει οκτώ έως δέκα ημέρες μετά την ωορρηξία.

Κατά την τέταρτη εβδομάδα της κύησης (δεύτερη εβδομάδα της εμβρυϊκής ηλικίας), τα τροφοβλαστικά κύτταρα που περιβάλλουν τα εμβρυϊκά κύτταρα διεισδύουν βαθιά στην επένδυση της μήτρας, σχηματίζοντας τον πλακούντα και τις εμβρυϊκές μεμβράνες. Σε αυτό το στάδιο, το έμβρυο αναπτύσσεται γρήγορα και τα κύρια εξωτερικά χαρακτηριστικά αρχίζουν να διαμορφώνονται. Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται κυτταρική διαφοροποίηση, παράγει τους διαφορετικούς τύπους κυττάρων στο σώμα.

Η ανάπτυξη του εμβρύου ξεκινά με τη διαίρεση του ωαρίου σε πολλαπλά κύτταρα και σε αυτό το στάδιο αρχίζουν να σχηματίζονται τα περισσότερα όργανα, πολλά από αυτά λειτουργικά. Από τις οκτώ εβδομάδες της ηλικίας κύησης, το έμβρυο γίνεται γνωστό ως έμβρυο και έχει ήδη ανθρώπινη μορφή που θα αναπτύσσεται συνεχώς μέχρι τη γέννηση. Ο τοκετός συμβαίνει κατά μέσο όρο περίπου 38 εβδομάδες μετά τη γονιμοποίηση, που αντιστοιχεί σε περίπου 40 εβδομάδες μετά την έναρξη της τελευταίας εμμήνου ρύσεως.

Φωτογραφία: DR | biotadofuturo.com

Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα και Εγκυμοσύνη

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) είναι ένα ενδογενές σύστημα, που υπάρχει σε όλα τα σπονδυλωτά, το οποίο σχετίζεται με διάφορες φυσιολογικές διεργασίες όπως η ρύθμιση της όρεξης, η ενέργεια, η ανοσία [42] και η αναπαραγωγή [27]. Αυτό το σύστημα περιλαμβάνει υποδοχείς κανναβινοειδών, ενδοκανναβινοειδή και ένζυμα που συνθέτουν και μεταβολίζουν ενδοκανναβινοειδή.

Τα ενδοκανναβινοειδή είναι λιπιδικοί μεσολαβητές, που προέρχονται από αλυσίδες πολυακόρεστων λιπαρών οξέων που έχουν την ικανότητα να ρυθμίζουν διάφορες διαδικασίες συμπεριλαμβανομένης της αναπαραγωγής θηλαστικών [58]. Συντίθενται «κατ' απαίτηση» από πρόδρομες ενώσεις φωσφολιπιδίων που βρίσκονται στην πλασματική μεμβράνη των κυττάρων [43]. Αυτός ο μεταβολισμός έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή δύο ενδογενών κανναβινοειδών, της ανανδαμίδης (AEA) και της 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης (2-AG). Ο πρώτος στόχος των AEA και 2-AG είναι οι υποδοχείς κανναβινοειδών (CB1 και CB2) [42] που εκφράζονται σε περιφερειακούς ιστούς, στους οποίους συζεύγνυνται, ενεργοποιώντας τους ενδοκυτταρικούς μηχανισμούς σηματοδότησης. Εκτός από το τελευταίο, το AEA και το 2-AG έχουν επίσης συγγένεια με τους υποδοχείς GPR55, GPR119, τον υποδοχέα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή περιξώματος (PPAR) και τον βανιλλοειδές παροδικό δυναμικό υποδοχέα 1 (TRPV1).

Κατά την παραγωγή του επιδιωκόμενου αποτελέσματος, τα ενδοκανναβινοειδή AEA και 2-AG αποικοδομούνται από συγκεκριμένα ένζυμα που περιλαμβάνουν υδρολάση αμιδίου λιπαρών οξέων (FAAH) και λιπάση μονοακυλογλυκερόλης (MAGL) αντίστοιχα, ή με ενδοκύττωση.

Όχι μόνο τα ενδοκανναβινοειδή AEA και 2-AG, αλλά και άλλα συστατικά του SEC είναι ζωτικής σημασίας για την επιτυχία της γονιμοποίησης, την ανάπτυξη βλαστοκύστης, την αποκέντρωση του ενδομητρίου, την ανάπτυξη πλακούντα και την εμφύτευση εμβρύου.

Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα και το Αναπαραγωγικό Σύστημα

Το SEC εκφράζεται στη μήτρα [37], στις ωοθήκες, στον ωαγωγό, στα ωοθυλάκια, στο ενδομήτριο [29], στο σπέρμα και στους όρχεις [36], με συγκεκριμένες κυτταρικές θέσεις και αλλαγές στην έκφρασή του ως απόκριση στην εγκυμοσύνη.

Η έκφραση του SEC τόσο στο γυναικείο όσο και στο αρσενικό αναπαραγωγικό σύστημα (π.χ. Leydig Cells*) αποδεικνύει τη συμμετοχή του σε ζωτικές φυσιολογικές διεργασίες όπως η σπερματογένεση, η ωοθυλακιογένεση και η ωρίμανση των ωαρίων. [28][35]

*Κύτταρα Leydig – κύτταρα που βρίσκονται στους σπερματοφόρους σωληνίσκους, υπεύθυνα για την παραγωγή τεστοστερόνης όταν διεγείρονται από την ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH).

Υπάρχουν επιστημονικά στοιχεία που υποστηρίζουν την υπόθεση της ρύθμισης του ECS από τις ορμόνες του φύλου [26] προτείνοντας ότι τα συστατικά του ECS εκφράζονται υπό ορμονικό έλεγχο τόσο στις ωοθήκες όσο και στο αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο, στο ωχρό σωμάτιο και στο albican corpus. [28]

Τα επίπεδα AEA, FAAH και προγεστερόνης στο πλάσμα ποικίλλουν κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου [13][20][22][23]. Έχει αποδειχθεί ότι η προγεστερόνη, που παράγεται από το ωχρό σωμάτιο, ρυθμίζει το ECS ενισχύοντας τη δραστηριότητα της FAAH, η οποία μεταφράζεται σε μείωση της συγκέντρωσης του AEA. [29][23][31][32]

Τα οιστρογόνα, που παράγονται από το ωοθυλάκιο των ωοθηκών κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου, συνδέονται με συγκεκριμένους υποδοχείς οιστρογόνων, με αποτέλεσμα τη ρύθμιση πολυάριθμων μηχανισμών σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και την αυτοφαγία [46]. Μάγια et αϊ., υποδηλώνει ότι τα οιστρογόνα ρυθμίζουν τους υποδοχείς AEA και κανναβινοειδών τόσο στον αδένα της μήτρας όσο και στον αυλό των επιθηλιακών κυττάρων.[28]

Ωοθήκες

Η πρώτη μελέτη εντοπισμού του ECS στις ωοθήκες πραγματοποιήθηκε το 2009 από τον El-Talatina και τους συνεργάτες του [11]. Αυτή η μελέτη αποκάλυψε την έκφραση των υποδοχέων κανναβινοειδών, AEA, 2-AG, FAAH και MAGL στο μυελό και τον φλοιό της ωοθήκης, κυρίως στα κοκκιώδη κύτταρα των ωοθυλακίων, στα κύτταρα θήκα**, στα δευτερογενή και τριτογενή ωοθυλάκια, σε το ωχρό σωμάτιο και στη συνέχεια στο σώμα του Άλμπικαν [29].

** Κύτταρα Theca – σωματικά κύτταρα που υπάρχουν στο αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο που βρίσκονται έξω από το στρώμα κοκκιώδους κυττάρου. Όταν λαμβάνει χώρα ενεργοποίηση ωοθυλακίων, στη δευτερογενή φάση ανάπτυξης, τα κύτταρα θήκα στρατολογούνται για διαφοροποίηση. Όταν είναι ενεργά, αυτά τα κύτταρα παράγουν ανδρογόνα που παίζουν κρίσιμο ρόλο κατά την ωρίμανση των ωοθυλακίων και προστατεύουν το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο, παρέχοντας δομική και αγγειακή υποστήριξη μέχρι την ωορρηξία.

Σάλπιγγες

Οι προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η ΑΕΑ, ενεργοποιώντας τους υποδοχείς CB1, προάγει την επαρκή ωοθηκική μεταφορά του σπέρματος μέσω της σάλπιγγας. Μόλις φτάσουν στο ωάριο, τα σπερματοζωάρια εκτίθενται σε προοδευτικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις ΑΕΑ, ιδανικές για γονιμοποίηση και επαρκείς για την ενεργοποίηση του υποδοχέα TRPV1. [7]

Αρκετοί συγγραφείς υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ρύθμιση της σύνθεσης ενδοκανναβινοειδών είναι προϋπόθεση για την επιτυχή προεμβρυϊκή ανάπτυξη. Σε αυτές τις μελέτες, η έκφραση του υποδοχέα CB1 ανιχνεύθηκε στο πρώτο στάδιο δύο εμβρυϊκών κυττάρων μέχρι την ανάπτυξη της βλαστοκύστης. Σε μεταγενέστερα στάδια, αυτή η έκφραση περιορίζεται στο τροφεκτόδερμα [38][59][55]

Οι συγκεντρώσεις ενδοκανναβινοειδών συμβάλλουν στη δημιουργία κατάλληλου περιβάλλοντος για τη μεταφορά του εμβρύου από την ωοθήκη στη μήτρα, όπου θα εμφυτευτεί. Στην πραγματικότητα, ανιχνεύθηκε υψηλότερη συγκέντρωση FAAH στην αμπούλα και NAPE-PLD στον ισθμό. Αυτή η διαφορική έκφραση είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση επαρκών επιπέδων ΑΕΑ κατά τη διάρκεια της ωοθηκικής μεταφοράς. [7]

μήτρα

Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα παίζει θεμελιώδη ρόλο στη μήτρα [37], επηρεάζοντας τη δεκτικότητά της, την ανάπτυξη του πλακούντα και την εμβρυϊκή εμφύτευση [3][12][21][30][33][44][48]

Η μήτρα υφίσταται μορφολογικές και φυσιολογικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για να εξασφαλίσει την επιτυχία της, με την απόπτωση και τη δευτερογενή νέκρωση να είναι σημαντικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην υποχώρηση των κυττάρων του πλακούντα. [53][56] [61]

Για να είναι επιτυχής, η εμβρυϊκή εμφύτευση εξαρτάται από την ακριβή αλληλεπίδραση μεταξύ του ενδομητρίου και της βλαστοκύστης που πρόκειται να εμφυτευθεί. Αρχικά απαιτεί ένα δεκτικό περιβάλλον της μήτρας και αργότερα μια ενεργή βλαστοκύστη, ικανή να φτάσει στη μήτρα και να εμφυτευτεί. [36][41][57] Αυτή η διαδικασία συμβαίνει 6 έως 7 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση και για να ξεκινήσει, είναι απαραίτητη μια βλαστοκύστη που μπορεί να αναδυθεί από τη διαφανή ζώνη, εκθέτοντας έτσι την τροφοβλάστη, ακολουθούμενη από την είσοδό της στο ενδομήτριο. και τελικά η εισβολή του [36].

Δεκτικότητα της μήτρας

Οι προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η δεκτικότητα της μήτρας επηρεάζεται καθοριστικά από τη δραστηριότητα του AEA, του FAAH και του ανασταλτικού παράγοντα λευχαιμίας (LIF), ενός μέλους της οικογένειας IL-6, ο οποίος επηρεάζει την κυτταρική ανάπτυξη αναστέλλοντας τη διαφοροποίηση των κυττάρων. [9][18][48][49][57]

Εμβρυϊκή Εμφύτευση

Μειωμένες συγκεντρώσεις AEA και αυξημένες συγκεντρώσεις FAAH ανιχνεύονται τη στιγμή της εμφύτευσης, σε σύγκριση με άλλες θέσεις την ίδια περίοδο, οι οποίες έχουν πολύ υψηλότερα επίπεδα AEA και χαμηλότερα επίπεδα FAAH.

Αυτή η δήλωση συγκρίνεται με προκλινικές μελέτες όπου το έμβρυο υποβλήθηκε σε υψηλά επίπεδα ανανδαμίδης στη μήτρα, προκαλώντας δηλητηρίαση, μειωμένο πολλαπλασιασμό των τροφοβλαστικών κυττάρων και επακόλουθη αποτυχία εμφύτευσης. [39][54]59]

C. Fernand et al. Ενδοκανναβινοειδές σύστημα και εγκυμοσύνη. Αναπαραγωγή (2016)

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση, στις οποίες είναι δυνατός ο ακριβής προσδιορισμός της στιγμής της εμφύτευσης καθώς και η παρακολούθηση της εμβρυϊκής ανάπτυξης, έχουν δείξει ότι αρχικά παρατηρείται αύξηση (για σύντομο χρονικό διάστημα) στα επίπεδα της ανανδαμίδης στο πλάσμα. πιθανώς για να βοηθήσει την εκκόλαψη της βλαστοκύστης) ακολουθούμενη από απότομη μείωση αυτών των ίδιων επιπέδων (για να αποτραπεί η απόπτωση των τροφοβλαστικών κυττάρων, εξασφαλίζοντας έτσι επαρκή προσκόλληση της βλαστοκύστης και ευνοϊκή εμβρυϊκή ανάπτυξη [12]. Για να είναι επιτυχής η εμβρυϊκή εμφύτευση, υπάρχουν Απαιτούνται χαμηλά επίπεδα AEA (και συνακόλουθα υψηλά επίπεδα FAAH), τα οποία συνδέονται με τον υποδοχέα CB1, ενεργοποιώντας το μονοπάτι σηματοδότησης ERK. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, η ανανδαμίδη είναι ικανή να ενεργοποιεί τη σηματοδότηση ERK και να προάγει την ανάπτυξη βλαστοκύστης, σε υψηλές συγκεντρώσεις αναστέλλει την κινητοποίηση του ασβεστίου [55].

Μια κρίσιμη ισορροπία των επιπέδων ενδοκανναβινοειδών είναι απαραίτητη για την επιτυχή ανάπτυξη της εγκυμοσύνης, διασφαλίζοντας την επαρκή ανάπτυξη των τροφοβλαστικών κυττάρων και την εμβρυϊκή εμφύτευση. [12] Το AEA ρυθμίζει τη σύνθεση της COX-2, φλεγμονωδών μεσολαβητών που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα και την αγγειογένεση που προηγείται της εμβρυϊκής εμφύτευσης. [4][16]

C. Fernand et al. Ενδοκανναβινοειδές σύστημα και εγκυμοσύνη. Αναπαραγωγή (2016)

Ανάπτυξη του πλακούντα

Η ανάπτυξη του πλακούντα περιλαμβάνει αυστηρά ελεγχόμενες διαδικασίες πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και απόπτωσης των τροφοβλαστικών κυττάρων μέσω της αλληλεπίδρασης ορμονών, αυξητικών παραγόντων και άλλων μεσολαβητών σηματοδότησης. Το ECS παίζει θεμελιώδη ρόλο στους μηχανισμούς που διέπουν την ανάπτυξη του πλακούντα και μια απορρύθμιση αυτής της ισορροπίας σχετίζεται με αλλαγές στην εξέλιξη μιας υγιούς εγκυμοσύνης. [δύο]

Η φυσιολογική ανάπτυξη του πλακούντα εξαρτάται από τη διαφοροποίηση και την εισβολή της τροφοβλάστης, του κύριου κυτταρικού συστατικού του πλακούντα που προέρχεται από το τροφεκτόδερμα της βλαστοκύστης στην αρχή της εγκυμοσύνης. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας ανάπτυξης και εισβολής, τα τροφοβλαστικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται για να σχηματίσουν τη διεπαφή μεταξύ του μητρικού σώματος και του εμβρύου. Τα τροφοβλαστικά κύτταρα εισβάλλουν στο decidua έτσι ώστε οι μητριαίες αρτηρίες να αναπτυχθούν ευνοϊκά, επιτρέποντας την επέκταση των εξωεμβρυϊκών ιστών και την αύξηση της ροής του αίματος στον πλακούντα και το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οποιαδήποτε διαταραχή αυτής της διαδικασίας, η οποία ρυθμίζεται αυστηρά και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές της εγκυμοσύνης. [49]

Τα ενδοκανναβινοειδή, το AEA και το 2-AG ρυθμίζουν το δίκτυο των κυτοκινών και των ορμονών που υπάρχουν στους μηχανισμούς που είναι εγγενείς στην ανάπτυξη του πλακούντα. [1][2][52] Παρία et αϊ. προτείνουν ότι τα κύτταρα τροφοβλάστης που εκτίθενται σε χαμηλά επίπεδα ενδοκανναβινοειδών αναπτύσσονται και διαφοροποιούνται πιο γρήγορα [38][39][40][41] και αυτές οι επιδράσεις μεσολαβούνται από τους υποδοχείς CB1.

Μελέτες δείχνουν ότι οι υποδοχείς κανναβινοειδών και τα ΑΕΑ εκφράζονται σε αποτελούμενα κύτταρα [16][5] – εξειδικευμένα κύτταρα του πλακούντα που περιλαμβάνουν την τροφοβλάστη, την κυτταροτροφοβλάστη και τη συγκυτιοτροφοβλάστη. [47][19]

Το ΑΕΑ διαταράσσει τη διαδικασία αποκέντρωσης σε πρωτογενείς καλλιέργειες ενδομητριακών κυττάρων αρουραίου, υποδηλώνοντας την ασυμβατότητα υψηλών συγκεντρώσεων ΑΕΑ και την επιτυχή εμφύτευση και επιβίωση της βλαστοκύστης. [16]

Επιπλέον, ο ανασταλτικός ρόλος του ΑΕΑ στη διαδικασία αποκέντρωσης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη δραστηριότητα του CYP19A1, του γονιδίου που είναι υπεύθυνο για την κωδικοποίηση της αρωματάσης, ενός ενζύμου που εμπλέκεται στη διαδικασία μετατροπής του ανδρογόνου σε οιστρογόνο [8] και βλάπτει την έκκριση της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης. από τη συγκυτιοτροφοβλάστη. [8]

Μελέτες δείχνουν επίσης ότι οι αλλαγές στον μεταβολισμό του AEA επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων και επάγουν αποκλεισμό του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M, καθώς και μεταβάλλουν τους δείκτες προλακτίνης (PRL) και αυξητικού παράγοντα (IGFBP1) με τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα. CB1 σε ενδοθηλιακά στρωματικά κύτταρα και σε πρωτογενείς καλλιέργειες κυτταρικών ινοβλαστών (HdF) που προέρχονται από τον πλακούντα. [1]

Η έκθεση του εμβρύου σε τοξικές ουσίες μπορεί να οδηγήσει σε αναπτυξιακές αλλαγές, συγγενείς δυσπλασίες και πρόωρο τοκετό. Ο πλακούντας προστατεύει το έμβρυο από την έκθεση σε αυτές τις ουσίες χρησιμοποιώντας ξενοβιοτικούς μεταφορείς εκροής που εμποδίζουν την εισβολή αυτών των τοξικών ουσιών. Η πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP/ABCG2) είναι ένας τέτοιος μεταφορέας εκροής που, στον πλακούντα, περιορίζει την έκθεση του εμβρύου σε ορισμένες τοξικές ουσίες. [47]

Οι συγκυτοτροφοβλάστες προκύπτουν από τη σύντηξη κυτταροτροφοβλαστών, μια διαδικασία που ρυθμίζεται από την AEA, η οποία, μέσω του υποδοχέα CB2 (με τη μεσολάβηση cAMP), ρυθμίζει επίσης τη δραστηριότητα του μεταφορέα εκροής BCRP/ABCG2 που εκφράζεται στη μεμβράνη του πλακουντικού συγκυτιοτροφοβλάστη, έκθεση σε τοξικά συστατικά. [47]

Το ενδοκανναβινοειδές 2-AG έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην ανάπτυξη του πλακούντα, προκαλώντας την απόπτωση των κυτταροτροφοβλαστικών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα CB2. Η παρουσία δύο βασικών ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση και την αποικοδόμηση του 2-AG, του DAGLA και του MAGL, στα κύτταρα κυτταροτροφοβλαστών επιτρέπει την επαρκή ρύθμιση των επιπέδων του 2-AG επί τόπου. [7] [2]

Fonseca, BM et al. (2013). Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα στην Μεταεμφυτευτική Περίοδο: Ένας Ρόλος Κατά την Αποακρυνοποίηση και τον Πλακυτισμό. Διεθνές

Παράδοση

Η ωρίμανση του τραχήλου της μήτρας είναι απαραίτητη προϋπόθεση για φυσιολογικό τοκετό, κατά τον οποίο ο μη εύκαμπτος τράχηλος θα πρέπει να γίνει λιγότερο άκαμπτος και να διαστέλλεται. Αυτό συνεπάγεται μια δραματική αναδιαμόρφωση της εξωκυτταρικής μήτρας. Μελέτες υποδηλώνουν την παρουσία του υποδοχέα TRPV1 στην αναδιαμόρφωση της εξωκυτταρικής μήτρας που συμβαίνει στον τράχηλο λίγες στιγμές πριν από τη γέννηση. Οι νευρικές ίνες TRPV1-IR ανιχνεύθηκαν κατά την ωρίμανση του τραχήλου της μήτρας, υποδεικνύοντας τη βασική του λειτουργία στον πόνο που είναι εγγενής στους μηχανισμούς πόνου που σχετίζονται με τον τοκετό. [63]

Οι προσταγλανδίνες είναι μόρια λιπιδίων που παίζουν θεμελιώδη ρόλο στους μηχανισμούς που σχετίζονται με την έναρξη του τοκετού, συμμετέχοντας στη ρύθμιση των συσπάσεων της μήτρας, στην ωρίμανση του τραχήλου της μήτρας και στη ρήξη της μεμβράνης. Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τον Mitchell et αϊ. το 2008 υποδηλώνει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις ΑΕΑ αυξάνουν την παραγωγή προσταγλανδινών, διεγείροντας τις συσπάσεις της μήτρας που σχετίζονται με την έναρξη του τοκετού. [33]

Τα επίπεδα AEA ποσοτικοποιήθηκαν επίσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και συνήχθη το συμπέρασμα ότι οι συγκεντρώσεις αυτού του συστατικού ήταν χαμηλότερες στο πρώτο τρίμηνο (παρόμοια με τα επίπεδα που αξιολογήθηκαν κατά την ωχρινική φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου) και αυτές οι τιμές παρέμειναν μέχρι την αρχή του τρίτου τρίμηνο, οπότε και άρχισαν να αυξάνονται. Στην αρχή του τοκετού αυτές οι τιμές είναι 2 έως 4 φορές υψηλότερες από ό,τι στο πρώτο τρίμηνο. [20][22][34]

Μια προκλινική μελέτη που διεξήχθη σε αρουραίους έδειξε ότι η έκφραση των υποδοχέων CB1, CB2 και TRPV1 ποικίλλει στον ιστό decidua (που σχηματίζεται από το στρώμα του ενδομητρίου που καλύπτει τη βλαστοκύστη μετά την εμφύτευση - η διαδικασία προσκόλλησης στο τοίχωμα της μήτρας) με ένα προβλέψιμο μοτίβο. [14] Ταυτόχρονα, τα επίπεδα AEA και PEA αυξάνονται σε δύο συγκεκριμένες στιγμές της εγκυμοσύνης, τη 10η και τη 19η ημέρα, όταν ξεκινά η προετοιμασία για τον τοκετό. Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα είναι εγγενώς αλληλένδετο όχι μόνο με τη σωστή ανάπτυξη της εγκυμοσύνης, αλλά και με το χρονοδιάγραμμα προετοιμασίας για τον τοκετό. [14]

C. Hsiu-Wen et al. Ο ρόλος των ενδοκανναβινοειδών στην εγκυμοσύνη (2013)

Κάνναβη και Εγκυμοσύνη

Η κάνναβη περιέχει φυτοκανναβινοειδή που ρυθμίζουν το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα και χρειάζεται περισσότερη έρευνα εστιασμένη στην επίδραση που έχουν τα φυτοκανναβινοειδή, μέσω της δράσης τους στους υποδοχείς κανναβινοειδών, στη γονιμότητα, στην έκβαση της εγκυμοσύνης και στην υγεία του εμβρύου. Η αλλαγή στην έκφραση των υποδοχέων κανναβινοειδών ή στην ομοιόσταση ενδοκανναβινοειδών από την υπερβολική κατάποση κάνναβης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σχετίζεται με αρνητικά αποτελέσματα εγκυμοσύνης, όπως πρόωρους τοκετούς, αποβολές, ρήξη πλακούντα, μωρά με χαμηλό βάρος γέννησης. Σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, παρατηρείται αύξηση του ποσοστού ανδρικής και γυναικείας υπογονιμότητας [60] σε χρήστες κάνναβης, ενώ άλλοι αντικρούουν αυτή τη δήλωση. [62].

Το 2020, μια συστηματική ανασκόπηση που πραγματοποιήθηκε από ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Κολούμπια, το Ψυχιατρικό Ινστιτούτο της Νέας Υόρκης και το Πανεπιστήμιο Swinburne πρότεινε ότι δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε παιδιά που εκτέθηκαν στην κάνναβη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι η προγεννητική έκθεση στο φυτό Κάνναβη δεν σχετίζεται με γνωστική έκπτωση σε αυτά τα παιδιά. [64]

Σε αυτό το έγγραφο εστιάζουμε στον σημαντικό ρόλο που παίζει το ενδοκανναβινοειδές σύστημα στην εξέλιξη της εγκυμοσύνης και όχι στις θεραπευτικές δυνατότητες του φυτού κάνναβης. Για ηθικούς λόγους, κλινικές δοκιμές αυτού του είδους δεν πραγματοποιούνται σε έγκυες γυναίκες, επομένως η θεραπεία με κανναβινοειδή προορίζεται για καταστάσεις στις οποίες τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με τη χρήση της, όπως η υπερέμεση και η ανακούφιση άλλων συμπτωμάτων στα οποία η χρήση υποδείχθηκαν άλλα φάρμακα (με πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες).

Διαφορετικά, η χρήση κανναβινοειδών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν συνιστάται.

Φωτογραφία DR| ο επιστήμονας

Συμπέρασμα

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) εμπλέκεται σε διάφορες πτυχές που είναι εγγενείς στην ανθρώπινη αναπαραγωγή και αποτελεί σημαντικό στοιχείο στην ανάπτυξη μηχανισμών που σχετίζονται με την εξέλιξη μιας υγιούς εγκυμοσύνης. Το ενδοκανναβινοειδές 2-AG εμπλέκεται στην ανάπτυξη των πρώτων σταδίων του εμβρυϊκού κυττάρου ενεργοποιώντας τους υποδοχείς CB2, ενώ τα επίπεδα AEA τείνουν να είναι χαμηλά μέχρι τη στιγμή της γέννησης, οπότε και αυξάνονται δραστικά. Το ένζυμο FAAH παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση του ECS κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μέχρι σήμερα, η επιστημονική έρευνα έχει αποδείξει τη σημασία αυτού του συστήματος στη ρύθμιση της γονιμοποίησης μέσω της ενεργοποίησης του σπέρματος, της ωρίμανσης των ωαρίων, της εκκόλαψης εμβρύων, της ωρίμανσης του ωαρίου, της μεταφοράς μέσω του ωαγωγού, της εμβρυϊκής εμφύτευσης, της ανάπτυξης του πλακούντα, της διατήρησης της εγκυμοσύνης και του τοκετού.

Η σηματοδότηση ενδοκανναβινοειδών είναι υπό αυστηρό έλεγχο και οποιαδήποτε διαταραχή αυτής της ισορροπίας μπορεί να είναι η αιτία αποτυχίας στην αναπαραγωγική διαδικασία. Με την αύξηση της κατανάλωσης κάνναβης για ενήλικες σε αρκετές χώρες, είναι σημαντικό να κατανοηθούν οι συνέπειες στη γονιμότητα ανδρών/γυναικών και στην πορεία της εγκυμοσύνης. Οι θεραπευτικές δυνατότητες αυτού του ευέλικτου φυτού προορίζονται για καταστάσεις στις οποίες τα οφέλη από τη χρήση του υπερτερούν των κινδύνων που ενυπάρχουν σε μια επιτυχημένη εγκυμοσύνη. Η ιατρική παρακολούθηση είναι ζωτικής σημασίας προκειμένου η θεραπεία με κανναβινοειδή να είναι ασφαλής και αποτελεσματική.

Βιβλιογραφία:

1. Almada M, Amaral C, Diniz‐da‐Costa M, Correia‐da‐Silva G, Teixeira NA και Fonseca BM. Το ενδοκανναβινοειδές ανανδαμίδιο βλάπτει την in vitro αποκέντρωση των ανθρώπινων κυττάρων. Αναπαραγωγή 152: 351‐361, 2016.
2. Almada M, Costa L, Fonseca B, Alves P, Braga J, Gonçalves D, Teixeira N και Correia-da-Silva G. Το ενδοκανναβινοειδές 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη προάγει το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου στα κύτταρα του πλακούντα. Αναπαραγωγή 160: 171‐180, 2020.
3. Battista N, Bari M, Rapino C, Trasatti F, D'Agostino A, Maccarrone M. Ρύθμιση της γυναικείας γονιμότητας από το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Hum Fertil 2007; 10:207–16.
4. Bariani MV, Domínguez Rubio AP, Cella M, Burdet J, Franchi AM και Aisemberg J. Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στους μηχανισμούς που εμπλέκονται στον πρόωρο τοκετό που προκαλείται από LPS. Αναπαραγωγή 150: 463‐472, 2015.
5. Brocato B, Zoerner AA, Janjetovic Z, Skobowiat C, Gupta S, Moore BM, 2ος, Slominski A, Zhang J, Schenone M, Phinehas R, Ferry RJ, Jr., Dick E, Jr., Hubbard GB, Mari G, και Schlabritz‐Loutsevitch N. Endocannabinoid crosstalk μεταξύ του πλακούντα και του μητρικού λίπους σε ένα μοντέλο μπαμπουίνου (Papio spp.) της παχυσαρκίας. Placenta 34: 983-989, 2013.
6. Brown A.J. Νέοι υποδοχείς κανναβινοειδών. Br J Pharmacol 152: 567-575, 2007.
7. Costa MA, Fonseca BM, Keating E, Teixeira NA και Correia-da-Silva G. Επιδράσεις 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης σε κυτταροτροφοβλάστες: έκφραση μεταβολικών ενζύμων και απόπτωση σε κύτταρα BeWo. Αναπαραγωγή 147: 301‐311, 2014.
8. Costa MA, Keating E, Fonseca BM, Teixeira NA και Correia‐da‐Silva G. Η 2‐αραχιδονοϋλογλυκερόλη επηρεάζει τη συγκυτιοποίηση των ανθρώπινων κυτταροτροφοβλαστών: επιρροή της σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδών στην ανάπτυξη του πλακούντα. Mol Cell Endocrinol 399: 386-394, 2015.
9. Cui N, Wang C, Zhao Z, Zhang J, Xu Y, Yang Y και Hao G. Οι ρόλοι της ανανδαμίδης, της υδρολάσης αμιδίου λιπαρών οξέων και του ανασταλτικού παράγοντα λευχαιμίας στο ενδομήτριο κατά τη διάρκεια του παραθύρου εμφύτευσης. Front Endocrinol 8: 268, 2017. Ενδοκανναβινοειδή στην αρχή της εγκυμοσύνης
10. Domenico E, Todaro 306 F, Rossi G, Dolci S, Geremia R, Rossi P και Grimaldi P. Ο υπερδραστήριος υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2 προκαλεί μείωση στις εμβρυϊκές γονάδες και βλάπτει την ωοθηκική εφεδρεία. Cell Death Dis 8: e3085, 2017.
11. El‐Talatini MR, Taylor AH, Elson JC, Brown L, Davidson AC και Konje JC. Εντοπισμός και λειτουργία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στην ανθρώπινη ωοθήκη. PLoS One 4: e4579, 2009.
12. El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC. Διακύμανση των επιπέδων ανανδαμίδης από την ωορρηξία έως την πρώιμη εγκυμοσύνη σε γυναίκες με γονιμοποίηση in vitro-εμβρυομεταφορά και η ορμονική ρύθμισή της. Hum Reprod 2009; 24:1989–98.
13. El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC. Η σχέση μεταξύ των επιπέδων πλάσματος του ενδοκανναβινοειδούς, της ανανδαμίδης, των στεροειδών του φύλου και των γοναδοτροπινών κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου. Fertil Steril 2009; In Press, doi:10.1016/j.fertnStert.1008.12.033.
14. Fonseca BM, Correia-da-Silva G, Taylor AH, Konje JC, Bell SC, Teixeira NA. Μοτίβα χωροχρονικής έκφρασης υποδοχέων που δεσμεύουν ανανδαμίδη σε θέσεις εμφύτευσης αρουραίου: στοιχεία για το ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος κατά την περίοδο ανάπτυξης του πλακούντα. Am J Obstet Gynecol 2009; 7:121.
15. Fonseca BM, Correia-da-Silva G, Teixeira NA. Κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από ανανδαμίδη: διπλές επιδράσεις σε πρωτογενείς κυτταροκαλλιέργειες αποπτωτικών κυττάρων αρουραίου. Placenta 2009; 30:686–92.
16. Fonseca BM, Correia‐da‐Silva G και Teixeira NA. Η ανανδαμίδη περιορίζει τη στρωματική διαφοροποίηση της μήτρας και είναι κρίσιμης σημασίας για την πλήρη αποκέντρωση. ΜοΙ Cell Endocrinol 411: 167-176, 2015.
17. Garcia‐Arencibia M, Molina‐Holgado E και Molina‐Holgado F. Επίδραση της σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδών στη μοίρα των κυττάρων: ζωή, θάνατος, διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμός των εγκεφαλικών κυττάρων. Br J Pharmacol 176:1361‐1369, 2019.
18. Habayeb OM, Bell SC, Konje JC. Ενδογενή κανναβινοειδή: ο μεταβολισμός και ο ρόλος τους στην αναπαραγωγή. Life Sci 2002;70:1963–77.
19. Habayeb OM, Taylor AH, Bell SC, Taylor DJ και Konje JC. Έκφραση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στον ανθρώπινο πλακούντα πρώτου τριμήνου και ο ρόλος του στον πολλαπλασιασμό των τροφοβλαστών. Endocrinol 149: 5052-5060, 2008.
20. Habayeb OM, Taylor AH, Evans MD, et al. Επίπεδα του ενδοκανναβινοειδούς ανανδαμίδης στο πλάσμα στις γυναίκες — πιθανός ρόλος στη διατήρηση της εγκυμοσύνης και στον τοκετό; J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5482–7.
21. Horne AW, Phillips 3rd JA, Kane N, et al. Η έκφραση της CB1 μειώνεται στη σάλπιγγα και στην αποβολή γυναικών με έκτοπη κύηση. PLoS One 2008; 3:e3969.
22. Lam PM, Marczylo TH, El-Talatini Μ, et al. Μέθοδος φασματομετρίας μάζας διαδοχικής υγρής χρωματογραφίας υπεραπόδοσης για τη μέτρηση της ανανδαμίδης στο ανθρώπινο πλάσμα. Anal Biochem 2008; 380:195-201.
23. Lazzarin Ν, Valensise Η, Bari Μ, et αϊ. Διακυμάνσεις των επιπέδων υδρολάσης αμιδίου των λιπαρών οξέων και ανανδαμίδης κατά τη διάρκεια του ανθρώπινου κύκλου ωορρηξίας. Gynecol Endocrinol 2004; 18:212-8.
24. Li Y, Bian F, Sun X και Dey SK. Τα ποντίκια που λείπουν Cnr1 και Cnr2 παρουσιάζουν ελαττώματα εμφύτευσης. Endocrinol 160: 938-946, 2019.
25. López‐Cardona AP, Pérez‐Cerezales S, Fernández‐González R, Laguna‐Barraza R, Pericuesta E, Agirregoitia N, Gutiérrez‐Adán A και Agirregoitia E. CB(1) η ανάπτυξη υποδοχέα κανναβινοειδών και η ανάπτυξη ωοθηκών PI3K Διαδρομές Akt και MAPK. FASEB J 31: 3372‐3382, 2017.
26. MacCarrone M, De Felici M, Bari M, Klinger F, Siracusa G και Finazzi‐Agrò A. Καθοδική ρύθμιση της υδρολάσης ανανδαμίδης στη μήτρα του ποντικού από ορμόνες φύλου. Euro J Biochem 267: 2991‐2997, 2000.
27. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, and Finazzi‐Agrò A. Η προγεστερόνη ρυθμίζει προς τα πάνω την υδρολάση της ανδαμίδης στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα: ρόλος των κυτοκινών και επιπτώσεις για το J Immunol 166: 7183-7189, 2001.
28. Maia J, Almada M, Silva A, Correia‐da‐Silva G, Teixeira N, Sá SI και Fonseca BM. Η έκφραση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη γυναικεία αναπαραγωγική οδό ρυθμίζεται από τα οιστρογόνα. J Steroid Biochem Mole Biol 174: 40‐47, 2017. Ενδοκανναβινοειδή στην αρχή της εγκυμοσύνης
29. Maia J, Fonseca BM, Teixeira N, and Correia‐da‐Silva G. Ο θεμελιώδης ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στο ενδομήτριο και τον πλακούντα: επιπτώσεις στις παθοφυσιολογικές πτυχές των διαταραχών της μήτρας και της εγκυμοσύνης. Ενημέρωση Human Reprod 26: 586‐602, 2020.
30. Maccarrone M. Ενδοκανναβινοειδή: φίλοι και εχθροί της αναπαραγωγής. Prog Lipid Res 2009; 48:344-54.
31. Maccarrone M, Bari M, Di Rienzo M, Finazzi-Agro A, Rossi A. Η προγεστερόνη ενεργοποιεί τον προαγωγέα υδρολάσης αμιδίου λιπαρών οξέων (FAAH) σε ανθρώπινα Τ λεμφοκύτταρα μέσω του μεταγραφικού παράγοντα Ikaros. Στοιχεία για μια συνεργιστική δράση της λεπτίνης. J Biol Chem 2003; 278:32726-32.
32. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agro A. Η προγεστερόνη ρυθμίζει προς τα πάνω την υδρολάση της ανανδαμίδης στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα: ρόλος των κυτοκινών και επιπτώσεις στη γονιμότητα. J Immunol 2001; 166:7183-9.
33. Mitchell MD, Sato TA, Wang A, Keelan JA, Ponnampalam AP, Glass M. Τα κανναβινοειδή διεγείρουν την παραγωγή προσταγλανδίνης από τους ανθρώπινους ιστούς κύησης μέσω ενός ειδικού μηχανισμού για τον ιστό και τον υποδοχέα CB1. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294:E352–6.
34. Nallendran V, Lam PM, McParland PC, Taylor AH, Konje JC. Πρόβλεψη πρόωρου τοκετού σε ασυμπτωματικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου που χρησιμοποιούν επίπεδα ανανδαμίδης στο πλάσμα. Reprod Sci 2009; 16:220ª
35. Nielsen JE, Rolland AD, Rajpert‐De Meyts E, Janfelt C, Jørgensen A, Winge SB, Kristensen DM, Juul A, Chalmel F, Jégou B και Skakkebaek NE. Χαρακτηρισμός και εντοπισμός των συστατικών του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στον ενήλικο ανθρώπινο όρχι. Sci Rep 9: 12866, 2019.
36. Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Εμφύτευση και επιβίωση της πρώιμης εγκυμοσύνης. New Engl J Med 2001; 345:1400–8.
37. Pagano E, Orlando P, Finizio S, Rossi A, Buono L, Iannotti FA, Piscitelli F, Izzo AA, Di Marzo V και Borrelli F. Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στον έλεγχο της συσταλτικότητας του μυομητρίου ποντικού κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου. Biochem Pharmacol 124: 83-93, 2017.
38. Paria BC, Das SK & Dey SK 1995 Το προεμφυτευτικό έμβρυο ποντικού είναι στόχος για σηματοδότηση κανναβινοειδούς συνδέτη-υποδοχέα. PNAS 92 9460–9464. (doi:10.1073/pnas.92.21.9460)
39. Παρία BC, Dey SK. Σηματοδότηση συνδέτη-υποδοχέα με ενδοκανναβινοειδή στην προεμφυτευτική ανάπτυξη και εμφύτευση εμβρύου. Chem Phys Lipids 2000; 108: 211-20.
40. Paria BC, Ma W, Andrenyak DM, et al. Οι επιδράσεις των κανναβινοειδών στην προεμφυτευτική ανάπτυξη και εμφύτευση εμβρύου ποντικού μεσολαβούνται από υποδοχείς κανναβινοειδών τύπου εγκεφάλου. Biol Reprod 1998, 58:1490-5.
41. Paria BC, Wang H, Dey SK. Ενδοκανναβινοειδές σηματοδότηση στον συγχρονισμό της ανάπτυξης εμβρύου και της δεκτικότητας της μήτρας για εμφύτευση. Chem Phys Lipids 2002; 121:201-10.
42. Pertwee RG. Τα ενδοκανναβινοειδή και οι φαρμακολογικές τους δράσεις. Handb Exp Pharmacol 231: 1‐37, 2015.
43. Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A και Rodríguez de Fonseca F. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ως στόχος για θεραπευτικά φάρμακα. Trends Pharmacol Sci 21: 218‐224, 2000.
44. Ribeiro ML, Vercelli CA, Sordelli MS, et αϊ. Η 17β-οιστραδιόλη και η προγεστερόνη ρυθμίζουν τη σύνθεση ανανδαμίδης στη μήτρα του αρουραίου. Reprod Biomed Online 2009; 18: 209–18.
45. Schmid PC, Paria BC, Krebsbach RJ, Schmid HH, Dey SK. Οι αλλαγές στα επίπεδα ανανδαμίδης στη μήτρα του ποντικού σχετίζονται με τη δεκτικότητα της μήτρας για εμφύτευση εμβρύου. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:4188–92.
46. Οι Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE και Prasad A. Η κανναβιδιόλη προκαλεί προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο στα καρκινικά κύτταρα του μαστού συντονίζοντας τη διασταυρούμενη συζήτηση μεταξύ απόπτωσης και αυτοφαγίας. Mol Cancer Therapeut 10: 1161‐1172, 2011.
47. Szilagyi JT, Composto‐Wahler GM, Joseph LB, Wang B, Rosen T, Laskin JD και Aleksunes LM. Η ανανδαμίδη ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση του μεταφορέα του πλακούντα μέσω της μεσολαβούμενης από τον υποδοχέα CB2 αναστολής της σύνθεσης cAMP. Pharmacol Res 141: 331-342, 2019.
48. Sun X, Dey SK. Όψεις της σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδών στην περιεμφυτευτική βιολογία. Mol Cell Endocrinol 2008;286:S3–S11.
49. Taylor AH, Ang C, Bell SC, Konje JC. Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη γαμετογένεση, την εμφύτευση και την πρώιμη εγκυμοσύνη. Hum Reprod Update 2007; 13: 501–13.
50. Trabucco Ε, Acone G, Marenna Α, et αϊ. Ενδοκανναβινοειδές σύστημα στον πλακούντα πρώτου τριμήνου: χαμηλή έκφραση FAAH και υψηλή CB1 χαρακτηρίζει την αυθόρμητη αποβολή. Placenta 2009; 30:516–22.
51. Tranguch S, Daikoku T, Guo Y, Wang H, Dey SK. Μοριακή πολυπλοκότητα που καθιερώνει τη δεκτικότητα της μήτρας και την εμφύτευση. Cell Mol Life Sci 2005; 62:1964-73
52. Vaswani K, Chan HW, Peiris HN, Nitert MD, Bradley RJ, Armitage JA, Rice GE και Mitchell MD. Σχετιζόμενη με την κύηση Γονιδιακή Έκφραση της Ενδοκανναβινοειδούς Οδού στον Πλακούντα Αρουραίων. Med Inflamm 2015: 850471, 2015.
53. Vercelli CA, Aisemberg J, Billi S, Wolfson ML, Franchi AM. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και το μονοξείδιο του αζώτου εμπλέκονται στις επιβλαβείς επιδράσεις του λιποπολυσακχαρίτη στο ντεκίδουα ποντικού. Placenta 2009; 30:579–84.
54. Wang H, Dey SK. Σηματοδότηση λιπιδίων στην εμφύτευση εμβρύου. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2005;77:84-102.
55. Wang H, Matsumoto H, Guo Y, Paria BC, Roberts RL, Dey SK. Η διαφορική σηματοδότηση υποδοχέα κανναβινοειδών συζευγμένων με πρωτεΐνη G από την ανανδαμίδη κατευθύνει την ενεργοποίηση βλαστοκύστης για εμφύτευση. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:14914–9.(doi:10.1073/pnas.2436379100)
56. Wang H, Xie H, Sun X, et al. Διαφορική ρύθμιση της σύνθεσης και της αποικοδόμησης ενδοκανναβινοειδών στη μήτρα κατά την εμφύτευση εμβρύου. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2007; 83:62-74.
57. Wang H, Dey SK, Maccarrone M. Jekyll and hyde: two faces of cannabinoid signaling in ανδρική και γυναικεία γονιμότητα. Endocr Rev 2006; 27:427–48.
58. Wolfson ML, Muzzio DO, Ehrhardt J, Franchi AM, Zygmunt M, and Jensen F. Ανάλυση έκφρασης των υποδοχέων κανναβινοειδών 1 και 2 στα Β κύτταρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και ο ρόλος τους στην παραγωγή κυτοκίνης. J Reprod Immunol 116: 23-27, 2016.
59. Yang ZM, Paria BC, Dey SK. 1996 Η ενεργοποίηση υποδοχέων κανναβινοειδών τύπου εγκεφάλου παρεμβαίνει στην προεμφυτευτική ανάπτυξη εμβρύων ποντικού. Biol Reprod 1996, 55:756-61. doi:10.1095/biolreprod55.4.756
60. Zuckerman B, Frank DA, Hingson R, et al. Επιδράσεις της μητρικής χρήσης μαριχουάνας και κοκαΐνης στην ανάπτυξη του εμβρύου. N Engl J Med 1989; 320:762-8.
61. López-Cardona, I. Ibarra-Lecue, R. Laguna-Barraza, S. Pérez-Cerezales, L.Urigüen, N. Agirregoitia, A. Gutierrez-Adán, E. Agirregoitia, Επίδραση της χρόνιας χορήγησης THC στα αναπαραγωγικά όργανα του αρσενικά ποντίκια, σπερματοζωάρια και εξωσωματική γονιμοποίηση, Biochemical Pharmacology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.07.045
62. Οι Hsiu-Wen et al. Ο ρόλος των ενδοκανναβινοειδών στην εγκυμοσύνη – Αναπαραγωγή (2013) 146 R101–R109 https://doi.org/10.1530/REP-12-0508
63. Tingaker BK, Ekman-Ordeberg G., Facer P., Irestedt L., Anand P. Επίδραση της εγκυμοσύνης και του τοκετού στην εμφάνιση νευρικών ινών που εκφράζουν τον υποδοχέα καψαϊκίνης TRPV1 στο ανθρώπινο σώμα και στον τράχηλο της μήτρας. Αναπαραγωγή. Biol. Endocrinol. 2008;6:8. doi: 10.1186/1477-7827-6
64. Torres CA, Medina-Kirchner C, O'Malley KY and Hart CL (2020) Το σύνολο των στοιχείων υποδηλώνει ότι η προγεννητική έκθεση στην κάνναβη δεν οδηγεί σε γνωστικές βλάβες: μια συστηματική και κριτική ανασκόπηση. Εμπρός. Psychol. 11:816. doi:10.3389/fpsyg.2020.00816
    __________________________________________________________________

    *Η Soraia Tomás είναι Νοσηλεύτρια, αποφοίτησε από το Escola Superior de Enfermagem de Coimbra το 2015. Εργάστηκε στην εντατική στην Καρδιοθωρακική χειρουργική και στη μεταμόσχευση πνεύμονα στη Λισαβόνα. Σήμερα εργάζεται στο Spine Center, μια υπηρεσία χειρουργικής σπονδυλικής στήλης και μονάδα εντατικής θεραπείας γενικής χειρουργικής στο Hospital da Luz στην Κοΐμπρα, την πόλη όπου ζει. Ενθουσιώδης στον τομέα της Φαρμακευτικής Κάνναβης, είναι μέλος του επιστημονικού συμβουλίου του Πορτογαλικού Παρατηρητηρίου Ιατρικής Κάνναβης, ήταν παρών σε συνέδρια στον τομέα αυτό (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, μεταξύ άλλων) και απέκτησε μεταπτυχιακό τίτλο σπουδών GMP's for Medicinal Cannabis, μάθημα που πραγματοποιείται από το Πορτογαλικό Παρατηρητήριο Φαρμακευτικής Κάνναβης σε συνεργασία με το Στρατιωτικό Εργαστήριο Χημικών και Φαρμακευτικών Προϊόντων και τη Φαρμακευτική Σχολή του Πανεπιστημίου της Λισαβόνας. Πρόεδρος του διοικητικού συμβουλίου της apcanna – Πορτογαλική Ένωση Πληροφοριών για την Κάνναβη, σκοπεύει να αναπτύξει έργα αφιερωμένα στη διάδοση, εκπαίδευση και κατάρτιση στη φαρμακευτική κάνναβη για επαγγελματίες υγείας και το ευρύ κοινό, προωθώντας έτσι την αριστεία στην επαγγελματική πρακτική και την ασφαλή και αποτελεσματική πρόσβαση σε θεραπείες με κανναβινοειδή.