Cannabis en epilepsia

definido por Organización Mundial de la Salud (OMS) como un “trastorno neurológico crónico que afecta a personas de todas las edades”, la epilepsia afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo. En Portugal, se estima que hay unas 50 mil personas con esta enfermedad. El papel que juega el sistema endocannabinoide en la génesis de la epilepsia proporciona la base farmacológica que debería impulsar la investigación sobre el uso de cannabinoides exógenos, como los fitocannabinoides producidos por el cannabis, en el tratamiento de la epilepsia.

La epilepsia es un trastorno del sistema nervioso caracterizado por una predisposición duradera a generar ataques epilépticos y las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales de los mismos.

En los últimos años, el CBD (cannabidiol) ha demostrado ser un arma terapéutica de gran relevancia. Sus propiedades anticonvulsivas, combinadas con su baja toxicidad para el organismo, han convertido a este cannabinoide en una valiosa herramienta en el control de las crisis epilépticas refractarias a otros fármacos.

Varios estudios también prueban las propiedades neuroprotectoras del CBD, que reducen la hiperexcitabilidad neuronal y, por lo tanto, preservan las capacidades cognitivas, reduciendo la progresión del daño causado al sistema nervioso debido a las convulsiones repetidas.

Crisis epilépticas y epilepsia
Una crisis epiléptica es la aparición transitoria de signos y/o síntomas debido a una actividad neuronal excesiva o sincrónica en el cerebro, con duración variable (generalmente entre unos segundos y varios minutos); es decir, es un evento resultante de una disfunción temporal de la actividad eléctrica del cerebro.

La epilepsia, por su parte, es una enfermedad que se expresa a través de crisis epilépticas recurrentes (dos o más, separadas por intervalos superiores a 24 horas, o una única crisis asociada a un alto riesgo evaluado de recurrencia), súbitas e impredecibles, incontrolables por la paciente (es decir, no provocado o reflexivo).

Se dice que la epilepsia ocurre cuando ocurren al menos dos episodios de convulsiones no relacionadas con la abstinencia de alcohol, hipoglucemia, problemas cardíacos u otros. En algunos casos basta una sola convulsión para hacer el diagnóstico de Epilepsia, ya que existe un alto riesgo de que ocurran más.

Causas

Las posibles causas de la epilepsia son:

1. genética: cuando la epilepsia se entiende como el resultado directo de un defecto genético conocido o presunto y en las que las convulsiones son el síntoma principal de la enfermedad (p. ej. mutaciones en el gen SCN1A y síndrome de Dravet). No excluye la posibilidad de que factores ambientales (fuera del individuo) puedan contribuir a la expresión de la enfermedad.
2. "Estructural/metabólico”: cuando existe una condición estructural o metabólica distinta u otra enfermedad que se ha demostrado que está asociada con un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar epilepsia. Las lesiones estructurales incluyen trastornos adquiridos como accidentes cerebrovasculares, traumatismos e infecciones. Algunas de las causas estructurales son de origen genético (p. ej., esclerosis tuberosa o algunas malformaciones del desarrollo cortical).
3. "'Causa desconocida'': es una forma neutral de indicar que la naturaleza de la causa subyacente aún no se conoce; puede haber un defecto genético fundamental o puede ser la consecuencia de un trastorno separado, aún no reconocido. Esta causa representa un porcentaje muy significativo de casos.

tipos de crisis

No todas las crisis se manifiestan de la misma manera y una misma persona puede tener diferentes crisis.

ataque epiléptico parcial La descarga eléctrica tiene lugar en una pequeña zona de la superficie del cerebro. A veces se generaliza y afecta al resto del cerebro. Los síntomas difieren según el área del cerebro donde se produce la descarga. En la zona motora cerebral se manifiesta a través de movimientos involuntarios de un lado del cuerpo, sin pérdida de conciencia. En la región de la sensibilidad, puede causar un cambio sensorial focal transitorio, como hormigueo. En la zona visual puede provocar una visión de luces.

Crisis epiléptica generalizada - La descarga eléctrica afecta a toda la superficie del cerebro al mismo tiempo.

Convulsión tónico-clónica generalizada - Se asocia con la pérdida de la conciencia. La persona inmediatamente cae al suelo. También se manifiesta a través de movimientos involuntarios de las extremidades. Morderse la lengua, echar espuma por la boca e incontinencia urinaria son otras manifestaciones de este tipo de crisis.

Crisis de ausencia generalizada – La persona permanece inmóvil, desconectada del entorno, con la mirada fija, durante 10 a 15 segundos. Este tipo de crisis es común en niños y adolescentes. Y tiende a desaparecer con la edad. Puede causar caídas en el rendimiento escolar debido a déficits de atención y aprendizaje.

crisis mioclónica - Se caracteriza por temblores repentinos de todo o parte del cuerpo durante unos segundos.

Crisis atónica generalizada – Implica una pérdida brusca del tono muscular y de la conciencia, que dura solo unos segundos y de la que también se recupera en unos segundos.

Los síntomas

Hay varios tipos de ataques epilépticos. Dependiendo del tipo de convulsiones, puede haber uno o más de los siguientes signos:

• Mirar fijamente (5-10 segundos), sin respuesta a la estimulación;
• Pérdida repentina de la fuerza muscular con una caída;
• Parpadeo rápido o repulsión ocular;
• Movimientos de la boca (masticación) o de la cara;
• Movimientos rítmicos (“estiramiento”) de todo o parte del cuerpo;
• Rigidez muscular (hipertonía)
• Escape de orina/heces;
• mordedura de lengua/mejilla;
• Pérdida del conocimiento con caída;
• Comportamiento confuso y sin rumbo;
• Informe de sensaciones subjetivas (sensoriales, sensoriales, cognitivas o emocionales)

Tratamiento

El tratamiento debe ser muy personalizado, teniendo en cuenta sus propios riesgos y los peligros de más convulsiones. Por ello es importante tener en cuenta la edad del paciente, las características de las crisis, los factores asociados y el contexto social y profesional. Muchos de los medicamentos antiepilépticos tienen efectos secundarios significativos y este riesgo requiere una consideración adecuada.

El sistema endocannabinoide y la epilepsia

El Sistema Endocannabinoide (ESA) es un sistema endógeno (que se origina en el interior), presente en todos los vertebrados, y está asociado con varios procesos fisiológicos como la regulación neuronal, la regulación del apetito, la energía, la inmunidad [1] y la reproducción [dos].

Este sistema involucra receptores de cannabinoides, endocannabinoides y enzimas, que sintetizan y metabolizan los endocannabinoides. Los endocannabinoides son mediadores de lípidos, derivados de cadenas de ácidos grasos poliinsaturados que tienen la capacidad de modular varios procesos, incluida la reproducción de mamíferos [3]. Se sintetizan “bajo demanda” a partir de precursores de fosfolípidos que se encuentran en la membrana plasmática de las células [4]. Este metabolismo da como resultado la producción de dos cannabinoides endógenos, anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG). El primer objetivo de AEA y 2-AG son los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2) [1] expresados ​​en tejidos periféricos, a los que se acoplan, activando mecanismos de señalización intracelular. Además de este último, AEA y 2-AG también tienen afinidad por los receptores GPR55, GPR119, receptor activado por proliferador de perixoma (PPAR) y receptor de potencial vanilloide transitorio 1 (TRPV1).

Al producir el efecto deseado, los endocannabinoides AEA y 2-AG son degradados por enzimas específicas que incluyen la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MAGL), respectivamente, o por endocitosis.

Actualmente, se sabe que tanto los endocannabinoides como los fitocannabinoides actúan en los extremos de las neuronas, afectando la neurotransmisión a través de su acción en los receptores cannabinoides, con altos niveles de receptores ubicados en la membrana presináptica y los componentes de la síntesis de endocannabinoides que se encuentran en la membrana postsináptica. Sin embargo, los endocannabinoides también actúan sobre otras células del Sistema Nervioso Central (SNC), como las células gliales (astrocitos y microglia) y son producidos por diferentes neuronas y células (por ejemplo, oligodendrocitos). Los cannabinoides afectan la vasculatura del SNC. [5][6][7]

El receptor CB1 está acoplado a proteína G y se expresa en la membrana presináptica de los terminales axónicos. Cuando la membrana presináptica se despolariza, se sintetizan AEA y 2-AG en la membrana postsináptica y se liberan en la hendidura sináptica, acoplándose a los receptores CB1 ubicados en la presináptica. Al activar estos receptores, provocan una hiperpolarización transitoria de la membrana presináptica, suprimiendo los canales de voltaje de calcio y activando los canales de K+. Esta hiperpolarización transitoria de los canales presinápticos inhibe la liberación de ciertos neurotransmisores. [8] Durante un ataque epiléptico, la liberación excesiva de neurotransmisores excitadores como el glutamato da como resultado la activación de los receptores CB1 en la membrana presináptica. Este mecanismo de realimentación negativa, producida por los receptores CB1, provoca una disminución de la liberación de glutamato, por lo que juega un papel clave en el control de la hiperexcitabilidad neuronal, previniendo las convulsiones.

Al examinar el tejido cerebral extirpado quirúrgicamente de un paciente con epilepsia, los científicos observaron una baja expresión de los receptores CB1 en las terminales axónicas de las neuronas glutaminérgicas, lo que da como resultado una inhibición anormal del control de la liberación de glutamato. También informaron altos niveles de receptores CB1 terminales de axón en las neuronas gabaminérgicas, lo que inhibe la liberación de GABA (ácido gamma-aminobutírico). [9] La combinación de estos dos factores da como resultado un estado de hiperexcitabilidad neuronal, lo que aumenta la probabilidad de convulsiones. [10]

El papel que juega el sistema endocannabinoide en la génesis de la epilepsia proporciona la base farmacológica que debería impulsar la investigación sobre el uso de cannabinoides exógenos, como los fitocannabinoides producidos por la planta de cannabis, en el tratamiento de la epilepsia.

Cannabis y Epilepsia

El potencial terapéutico del cannabis en la epilepsia y las convulsiones está documentado a lo largo de la historia. La planta de cannabis contiene más de 160 cannabinoides que, individual y colectivamente, actúan de diferentes formas en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. [11]

El cannabinol (CBN) y el cannabidiol (CBD) se aislaron por primera vez en 1940 y el D9-tetrahidrocannabinol (THC) en 1942 [12][13]. La estructura química del CBD fue caracterizada por Mechoulam y Shvo en 1963 y seguida por la elucidación de la estructura del THC en 1964. [14][15] El THC fue el primer fitocannabinoide analizado por sus propiedades anticonvulsivas, que parecen ser un consecuencia de su alta afinidad con el receptor CB1, comportándose como un agonista parcial (que provoca una acción) del mismo. [dieciséis]

El CBD (cannabidiol), componente activo de la planta de cannabis, se ha destacado en los últimos años con varios estudios científicos que han demostrado su potencial terapéutico en el control de varios tipos de epilepsia. [17] [18]

Aunque aún se desconoce el modo exacto de acción de este fitocannabinoide, se supone que el efecto sobre la excitabilidad neuronal resulta de su capacidad para activar receptores como el vanilloide y, por lo tanto, influir en la liberación y recaptación de importantes neurotransmisores como el glutamato y la adenosina [19]. ][20][21].

Las propiedades anticonvulsivas, combinadas con la toxicidad reducida para el organismo, [22] hicieron del CBD una herramienta valiosa en el control de ataques epilépticos refractarios a otras drogas. [23] [24]

Varios estudios también prueban las propiedades neuroprotectoras del CBD, reduciendo la hiperexcitabilidad neuronal [25], preservando así las capacidades cognitivas y reduciendo la progresión del daño causado al sistema nervioso debido a las convulsiones repetidas. Estas propiedades confieren al CBD una buena capacidad neuroprotectora [26][27], sin índice de toxicidad ni peligro de sobredosis asociado al uso prolongado de fármacos antiepilépticos convencionales [28][29].

Senn, L., Cannazza, G. y Biagini, G. (2020). Receptores y canales que posiblemente median los efectos de los fitocannabinoides en las convulsiones y la epilepsia

En 2013 se realizó un cuestionario a padres de niños con epilepsia refractaria en tratamiento a base de cannabinoides. Los participantes informaron una reducción del 85 % en la cantidad de convulsiones, el 14 % no tuvieron convulsiones durante el período de tratamiento, el 9 % no notaron cambios en la frecuencia de las convulsiones y el 4 % informaron un aumento en las convulsiones.

Aunque la prevalencia de efectos adversos disminuyó a lo largo del tratamiento con preparados de cannabis, los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron somnolencia (12,8 %), fatiga (9,4 %), irritabilidad (9,4 %) y náuseas (6,8 %). Los encuestados informaron una mejora en el patrón de sueño (53 %), el estado de alerta (71 %) y el estado de ánimo (63 %). [33]

En 2015, un estudio realizado con extracto de cannabis administrado por vía oral mostró una mejoría en los síntomas de la epilepsia refractaria en pacientes pediátricos. [30] En el mismo año se realizó un cuestionario a los padres de niños con epilepsia refractaria que recurrieron a un tratamiento a base de cannabinoides. Alrededor del 42 % de los padres informó una reducción superior al 80 % en la frecuencia de las convulsiones, el 16 % notó una reducción superior al 50 % en la frecuencia de las convulsiones, el 16 % informó una reducción superior al 25 % y el 16 % no experimentó ninguna reducción. Además, el 60% de los padres reportaron una disminución en la administración de otros antiepilépticos luego de iniciar el tratamiento con CBD. Los efectos positivos también incluyeron un mejor estado de ánimo (79 %), mejores niveles de concentración (74 %) y mejores patrones de sueño (68 %). Los efectos adversos informados incluyeron fatiga (16 %) y somnolencia (37 %). [32]

Recientemente, un estudio en el que participaron 214 pacientes (de 1 a 30 años de edad) con epilepsia grave, intratable, de inicio en la infancia y resistente al tratamiento, mostró una reducción en la frecuencia de las convulsiones después del inicio del tratamiento basado en cannabinoides. [31]

GW Pharmaceuticals ha lanzado cuatro ensayos clínicos aleatorizados para la evaluación de la solución oral de CBD (Epidiolex) en la epilepsia pediátrica resistente a los tratamientos convencionales, concretamente en el síndrome de Dravet (SD) y Lennox-Gastaut (LGS). El estudio de GW Pharmaceuticals asignó al azar a 225 pacientes, con una edad promedio de 16 años. Los pacientes que tomaron Epidiolex tuvieron una reducción del 37 % o 42 % en las convulsiones con 10 o 20 mg/kg/día, respectivamente, en comparación con el 17 % con placebo. Aunque en general fue bien tolerado, 26 pacientes con Epidiolex y ocho con placebo informaron un efecto adverso grave.

Epidiolex de GW Pharma aún no ha sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA)

Estos resultados permitieron la aprobación por la FDA de Epidiolex en 2018 para el síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut, constituyendo una alternativa para estos pacientes, particularmente en epilepsia refractaria a los tratamientos convencionales. Hasta la fecha, Epidiolex no ha sido aprobado por la EMA.

En Portugal, la Ley n.º aprobó el cannabis como tratamiento para la epilepsia y el tratamiento de trastornos convulsivos infantiles graves, como los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut.

Cannabinoides Aislados vs Extractos de Cannabis

Los beneficios del uso de fitocannabinoides aislados es un tema que aún genera cierta controversia en la comunidad médica y científica. [34] Hay informes de numerosos pacientes que exaltan los beneficios del uso de la planta entera en relación con los extractos aislados de sus componentes. Se observa mayor eficacia en el tratamiento con menor cantidad y efectos adversos.

Los estudios realizados en humanos sugieren el potencial del CBD para atenuar los efectos del THC, concretamente en términos de cognición/memoria. [35][36][37]

Un estudio reciente informó que se necesita una dosis 4 veces menor de extracto de cáñamo para lograr los mismos efectos terapéuticos en comparación con el extracto de CBD solo. [38] Además, el mismo estudio encontró que hay una menor incidencia de efectos adversos cuando se usa extracto de cáñamo.

Los beneficios de utilizar un extracto vegetal completo vs aislados apoyan la hipótesis sugerida por Ethan Russo, reconocido neurólogo y farmacólogo, de que el verdadero potencial de esta planta radica en la combinación sinérgica entre los distintos componentes, los denominados “ séquito". [34]

Bibliografía

1. Pertwee RG. Endocannabinoides y sus acciones farmacológicas. Handb Exp Pharmacol 231: 1-37, 2015.
2. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C y Finazzi-Agrò A. La progesterona regula al alza la anandamida hidrolasa en linfocitos humanos: papel de las citoquinas e implicaciones para J Immunol 166: 7183-7189, 2001.
3. Wolfson ML, Muzzio DO, Ehrhardt J, Franchi AM, Zygmunt M y Jensen F. Análisis de la expresión de los receptores de cannabinoides 1 y 2 en las células B durante el embarazo y su papel en la producción de citoquinas. J Reprod Immunol 116: 23-27, 2016.
4. Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A y Rodríguez de Fonseca F. El sistema endocannabinoide como diana de fármacos terapéuticos. Tendencias Pharmacol Sci 21: 218-224, 2000.
5. Pertwee RG, ed. Endocannabinoides. En: el manual de farmacología experimental. Vol 231. Suiza: Springer International Publishing; 2015
6. LuY, Anderson HD. Señalización cannabinoide en salud y enfermedad. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(4):311-327.
7. Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina. Los efectos del cannabis y los cannabinoides en la salud: el estado actual de la evidencia y las recomendaciones para la investigación. Washington, DC: Prensa de las Academias Nacionales. 2017; https://www.nap.edu/read/24625/chapter/1. Consultado el 12 de agosto de 2019.
8. . Sugaya Y, Kano M. Control de la excitabilidad excesiva del circuito neural y prevención de ataques epilépticos mediante señalización endocannabinoide. Cell Mol Life Sci 2018;75:2793–2811.
9. Camilleri M. Cannabinoides Lu Y, Anderson HD. Señalización cannabinoide en salud y enfermedad. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(4):311-327.
10. Liu B, Song S, Jones PM, Persaud SJ. GPR55: ¿de huérfano a regulador metabólico? Pharmacol Ther. 2015, 145: 35, 42.
11. Hanus LO, Meyer SM, Mu~noz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Fitocannabinoides: un inventario crítico unificado. Representante nacional de producción 2016;33:1357–1392.
12. Adams R, Pease DC, Clark JH. Aislamiento de cannabinol, cannabidiol y quebrachitol a partir de aceite rojo de cáñamo silvestre de Minnesota. J Am Chem Soc 1940;62:2194-2196.
13. Wollner HJ, Matchett JR, Levine J, Loewe S. Aislamiento de un tetrahidrocannabinol fisiológicamente activo a partir de resina de cannabis Sativa. J Am Chem Soc 1942;64:26–29.
14. Mechoulam R, Shvo Y. Hashish. La estructura del cannabidiol. Tetraedro 1963; 19: 2073–2078.
15. Gaoni Y, Mechoulam R. Aislamiento, estructura y síntesis parcial de un componente activo del hachís. J Am Chem Soc 1964;86:1646-1647.
16. Ameri A, Wilhelm A, Simmet T. Efectos del cannabinoide endógeno anandamida sobre la actividad neuronal en cortes de hipocampo de rata. BrJ Pharmacol 1999;126:
17. Devinsky O y otros. Cannabidiol en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento: un ensayo de intervención de etiqueta abierta. Lancet Neurol. 2016 marzo; 15 (3): 270-8.
18. Devinsky O y otros. Cannabidiol: farmacología y papel terapéutico potencial en la epilepsia y otros trastornos neuropsiquiátricos. 2014 junio; 55 (6): 791-802
19. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allara M, Bisogno T, Petrosino S, et al. Efectos de los cannabinoides y los extractos de cannabis enriquecidos con cannabinoides en los canales TRP y las enzimas metabólicas endocannabinoides. Br J Pharmacol. 2011;163:1479-94. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x.
20. Campos AC, Ferreira FR, Guimarães FS. El cannabidiol bloquea las consecuencias conductuales duraderas del estrés de la amenaza de los depredadores: posible participación de los receptores 5HT1A. J Psiquiatría Res. 2012;46:1501-10. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.012.
21. Sylantyev S, Jensen TP, Ross RA, Rusakov DA. El receptor GPR55 sensible a cannabinoides y lisofosfatidilinositol aumenta la liberación de neurotransmisores en las sinapsis centrales. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110:5193-8. doi: 10.1073/pnas.1211204110.
22. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa JA. Seguridad y efectos secundarios del cannabidiol, un componente del Cannabis sativa. Curr Drug Safe. 2011 de septiembre de 1; 6 (4): 237-49.
23. Fabio Arturo Iannotti y otros. Los cannabinoides vegetales no psicotrópicos, cannabidivarina (CBDV) y cannabidiol (CBD), activan y desensibilizan los canales de potencial receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1) in vitro: potencial para el tratamiento de la hiperexcitabilidad neuronal. ACS química. Neurosci., 2014, 5 (11), págs. 1131–1141
24. Fabio Arturo Iannotti y otros. Los cannabinoides vegetales no psicotrópicos, cannabidivarina (CBDV) y cannabidiol (CBD), activan y desensibilizan los canales de potencial receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1) in vitro: potencial para el tratamiento de la hiperexcitabilidad neuronal. ACS química. Neurosci., 2014, 5 (11), págs. 1131–1141
25. Hampson AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Antioxidantes neuroprotectores de la marihuana. Ann NY Acad Sci. 2000;899:274-82.
26. Hampson AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Antioxidantes neuroprotectores de la marihuana. Ann NY Acad Sci. 2000;899:274-82.
27. Campos AC, Fogaça MV, Sonego AB, Guimarães FS. Cannabidiol, neuroprotección y trastornos neuropsiquiátricos. Pharmacol Res. 2016 octubre; 112: 119-127.
28. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa JA. Seguridad y efectos secundarios del cannabidiol, un componente del Cannabis sativa. Curr Drug Safe. 2011 de septiembre de 1; 6 (4): 237-49.
29. Gramo L, Bentsen KD. Toxicidad hepática de los fármacos antiepilépticos: una revisión. Acta Neurol Scand Supl. 1983;97:81-90
30. Presione CA, Knupp KG, Chapman KE. Informes de los padres sobre la respuesta a los extractos orales de cannabis para el tratamiento de la epilepsia refractaria. Comportamiento de la epilepsia. 2015 abril; 45:49-52.
31. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiol en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento: un ensayo de intervención de etiqueta abierta. Lancet Neurol. 2016;15:270-8. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00379-8.
32. Porter BE, Jacobson C. Informe de una encuesta de padres sobre el uso de cannabis enriquecido con cannabidiol en la epilepsia pediátrica resistente al tratamiento. Comportamiento de la epilepsia 2013 Dic;29(3):574-7
33. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, Weng J, Cheng E, Lay J, Hung P, Lerner JT, Sankar R. Eficacia percibida de los extractos de cannabis enriquecidos con cannabidiol para el tratamiento de la epilepsia pediátrica: un papel potencial para los espasmos infantiles y el síndrome de Lennox. síndrome de gasto. Comportamiento de la epilepsia 2015 junio; 47: 138-41.
34. Russo, EB Taming THC: Sinergia potencial del cannabis y efectos del entorno fitocannabinoide-terpenoide. hermano J. Pharmacol. 2011, 163, 1344–1364.
35. Morgan, CJ; Schafer, G.; Freeman, TP; Curran, HV Impacto del cannabidiol en la memoria aguda y los efectos psicotomiméticos del cannabis fumado: Estudio naturalista: Estudio naturalista [corregido]. hermano J. Psiquiatría. 2010, 4, 285–290. [Referencia cruzada]
36. Hayakawa, K.; Mishima, K.; Hazekawa, M.; Sano, K.; Irie, K.; Orito, K.; Egawa, T.; Kitamura, Y.; Uchida, N.; Nishimura, R.; et al. El cannabidiol potencia los efectos farmacológicos del ∆9-tetrahidrocannabinol a través del mecanismo dependiente del receptor CB1. Res. cerebral. 2008, 1188, 157–164.
37. Osborne, AL; Solowij, N.; Weston-Green, K. Una revisión sistemática del efecto del cannabidiol en la función cognitiva: Relevancia para la esquizofrenia. neurociencia biocomportamiento Rvdo. 2017, 72, 310–324.
38. Pamplona, ​​FA; Rolim da Silva, L.; Coan, AC Beneficios clínicos potenciales de los extractos de cannabis ricos en CBD sobre el CBD purificado en la epilepsia resistente al tratamiento: metanálisis de datos observacionales. Parte delantera Neurol. 2018, 9, 759.

* Soraia Tomás es Enfermera, graduada en la Escola Superior de Enfermagem de Coimbra en 2015. Trabajó en la unidad de cuidados intensivos de cirugía cardiotorácica y trasplante de pulmón en Lisboa. Actualmente trabaja en el Spine Center, un servicio de cirugía de columna y una unidad de cuidados intensivos para cirugía general en el Hospital da Luz en Coimbra, ciudad donde reside. Entusiasta en el campo del Cannabis Medicinal, es miembro del consejo científico del Observatorio Portugués del Cannabis Medicinal, asistió a congresos en esta área (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, entre otros) y obtuvo un posgrado en GMP's para Cannabis Medicinal, curso realizado por el Observatorio Portugués de Cannabis Medicinal en colaboración con el Laboratorio Militar de Productos Químicos y Farmacéuticos y la Facultad de Farmacia de la Universidad de Lisboa. Presidente del Consejo de Administración de APCNNA – Asociación Portuguesa de Información sobre Cannabis, pretende desarrollar proyectos dedicados a la difusión, educación y formación en cannabis medicinal a los profesionales de la salud y al público en general, promoviendo así la excelencia en la práctica profesional y el acceso seguro y eficaz. terapias con cannabinoides.