Le potentiel thérapeutique du cannabis dans l'endométriose

L'endométriose touche environ une femme sur dix en âge de procréer, provoquant des douleurs, l'infertilité et des symptômes gastro-intestinaux. Les options de traitement comprennent la chirurgie ou l'hormonothérapie, mais celles-ci ne sont pas toujours efficaces et ont souvent des effets indésirables importants. Actuellement, il existe de plus en plus de preuves qui prouvent non seulement les avantages du traitement aux cannabinoïdes, mais également le rôle du système endocannabinoïde dans le contrôle de la progression de cette pathologie et dans le maintien de la santé des femmes.

Qu'est-ce que l'endométriose ?

L'endomètre est l'une des couches qui composent l'utérus et correspond à sa paroi interne. Au cours du cycle menstruel, elle se régénère cycliquement par un processus de desquamation, qui correspond aux menstruations, et permet le renouvellement de tous les éléments de son tissu. L'endométriose est le nom donné au processus clinique dans lequel les cellules qui composent l'endomètre sont situées en dehors de leur emplacement normal, par exemple dans le péritoine pelvien, les ovaires, la vessie, l'appendice, les intestins ou même le diaphragme.

En plus de ces formes, qui se manifestent dans la cavité abdominale, l'endométriose peut, quoique plus rarement, toucher des organes plus éloignés, comme le poumon, le nez ou la peau.

Environ 1 femme sur 10 dans le monde souffre d'endométriose [1], correspondant à environ 200 millions de femmes touchées par cette pathologie dans le monde. Environ 10 % surviennent chez les femmes en âge de procréer, la prévalence passant à environ 25 % à 45 % chez les femmes infertiles. Le diagnostic est tardif et la cause de l'endométriose est actuellement inconnue.

Sintomas

Les principaux symptômes comprennent la douleur et l'inconfort résultant de l'inflammation associée, la dyspareunie (douleur associée aux rapports sexuels), les troubles intestinaux et urinaires et la neuropathie (faiblesse, engourdissement et douleur causés par des lésions nerveuses) des membres inférieurs. L'endométriose est également la principale cause d'infertilité, d'hystérectomies précoces, de stress et de perte de capacité de travail. [2][3][4].

La douleur de l'endométriose est très invalidante et a un fort impact sur de nombreux aspects de la vie d'une femme. Sa forme de présentation est très variable et dépend de la gravité de la maladie et de la localisation des foyers d'endométriose. Ces douleurs peuvent être associées aux menstruations et, dans un premier temps, cèdent au traitement par les anti-inflammatoires ou la pilule. À mesure qu'il devient plus intense, il cesse de répondre au traitement.

Selon sa localisation, la douleur est différente : elle peut survenir dans la région pelvienne ou elle peut se manifester sous forme de crampes intestinales, notamment lors des menstruations, associées à une diarrhée ou, plus rarement, à une constipation. S'il affecte la vessie, une douleur survient pendant la miction et une perte de sang dans l'urine (hématurie) peut survenir. Les hémorragies rectales (saignements rectaux) surviennent lorsque l'endométriose envahit la muqueuse rectale. S'il est présent dans les uretères, une défaillance irréversible de la fonction rénale peut survenir. De nombreuses femmes signalent également des menstruations abondantes.

Il est important de noter que, lorsqu'elle n'est pas diagnostiquée et traitée, l'endométriose a tendance à progresser, envahissant d'autres tissus. En revanche, il semble exister une corrélation entre cette pathologie et le carcinome à cellules claires de l'ovaire, ce qui renforce la nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces. L'infertilité est une autre de ses manifestations et résulte de l'envahissement et de l'occlusion des trompes de Fallope par le tissu endométrial.

Traitement

L'endométriose étant incurable, le traitement doit viser à soulager la douleur et les autres symptômes, à augmenter les chances de grossesse et à réduire ses épidémies.

Le traitement chirurgical consiste à enlever les foyers par laparoscopie. Dans la mesure du possible, nous essayons d'éliminer uniquement ces points. Si cela n'est pas possible, comme c'est le cas pour les formes plus étendues, la chirurgie impliquera l'excision des organes pelviens touchés.

Quant au traitement médical, il consiste en un contrôle de la douleur, par l'utilisation d'analgésiques, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d'hormonothérapie. Ce type d'approche a des effets secondaires et peut diminuer la qualité de vie.

Le contrôle de l'hyperalgésie chez les patientes atteintes d'endométriose est actuellement un défi médical. Les stratégies utilisées se concentrent essentiellement sur l'utilisation d'analgésiques, d'anti-inflammatoires, d'hormonothérapie et/ou de résection chirurgicale, et ce type d'approche entraîne des effets indésirables, ainsi qu'une diminution de la qualité de vie. Cette approche est associée à un taux de rechute élevé et n'apporte qu'un soulagement partiel des symptômes. [4] [5] [6] [7]

La douleur et les effets psychologiques associés à l'endométriose

Les mécanismes de la douleur associés à l'endométriose sont complexes et interconnectés et peuvent être divisés en trois grandes catégories de douleur : nociceptive, inflammatoire et neuropathique.

Photo : DR Journal of Molecular Endocrinology 50, 1 ; 10.1530/JME-12-0182

La perception de la douleur est différente d'un patient à l'autre, variant en intensité selon des facteurs psychologiques, culturels et personnels. [8] Lorsque nous parlons de la douleur causée par l'endométriose, elle peut avoir un grand impact psychologique sur la vie d'une femme, en raison de la nature de la maladie et des limitations qu'elle entraîne au niveau de la reproduction, en particulier la dyspareunie et les problèmes de fertilité [9] ]. Ces deux facteurs peuvent augmenter les niveaux d'anxiété et traduire une réponse négative exacerbée en anticipation de la douleur, qui, à son tour, amplifie l'expérience douloureuse. [10] On pense que ces symptômes ont un impact majeur sur l'estime de soi et les relations interpersonnelles. [11]

L'endométriose et le système endocannabinoïde

Récemment, la manière dont le système endocannabinoïde (ESA) interagit avec des mécanismes spécifiques associés à l'installation de la douleur, tels que l'inflammation, la prolifération cellulaire et la survie, a été démontrée. [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] Ces mécanismes jouent un rôle clé dans la douleur associée à l'endométriose.

L'ECS est défini comme un groupe de récepteurs cannabinoïdes endogènes, de neurotransmetteurs et d'enzymes nécessaires à la biosynthèse et à la dégradation des neurotransmetteurs, qui sont principalement situés dans le cerveau, le système nerveux central (SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). [20] [21]. Le SEC est impliqué dans de nombreux processus physiologiques, y compris la sensation de douleur, l'appétit, l'humeur et la mémoire, et dans la médiation des effets psychoactifs du cannabis.

Les récepteurs CB1 sont fortement exprimés dans l'utérus (c'est le site du corps humain avec la plus forte densité de récepteurs cannabinoïdes en dehors du cerveau), ainsi que dans divers tissus non reproducteurs. [22] Les récepteurs CB2 sont abondamment exprimés dans le système immunitaire, les intestins et d'autres tissus tels que les poumons, l'utérus, le pancréas et la peau. [12] Des études démontrent que les ovocytes humains expriment les récepteurs CB1 et CB2 et que leur emplacement varie au cours des étapes de maturation des ovocytes. [23] De plus, la présence d'anandamide (AEA) a été démontrée dans les fluides de l'appareil reproducteur féminin ainsi que dans les ovaires. [24] L'AEA joue un rôle important dans la folliculogenèse, la maturation folliculaire préovulatoire, la maturation des ovocytes et l'ovulation. [25] Une étude de femmes subissant une fécondation in vitro ont révélé qu'il y a des niveaux plus élevés d'AEA dans le plasma pendant l'ovulation et des niveaux significativement plus bas pendant l'implantation, qui sont d'une grande importance pour une grossesse réussie. [26] De plus, les altérations de la signalisation endocannabinoïde favorisent les fausses couches en début de grossesse [27], ce qui révèle le rôle central du SEC dans la reproduction féminine.

Semblable au cancer, les cellules endométriales ne subissent pas d'apoptose et migrent vers d'autres parties du corps. Dans des conditions idéales, le système endocannabinoïde, responsable du maintien de l'équilibre de notre corps, favorise l'apoptose de ce type de cellules, empêchant leur prolifération. Ethan Russo a été le premier scientifique à décrire qu'un déficit du tonus endocannabinoïde conduit au développement de certaines pathologies. Russo suggère que le manque de contrôle de la multiplication des cellules du tissu endométrial et leur migration qui en résulte sont dus à un dysfonctionnement des récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2). [28]

Le cannabidiol (CBD), en activant les récepteurs potentiels vanilloïdes transitoires de sous-type I (TRPV1), provoque leur désensibilisation, atténuant la sensation de douleur. De plus, le cannabidiol agit via le récepteur GPR18. Ce dernier récepteur est activé par plusieurs lipides endogènes et sa stimulation potentialise la migration cellulaire. On sait que GPR18 est activé par la N-arachidonylglycine (NAGly), un composant issu de la dégradation de l'anandamide par l'enzyme FAAH. Le cannabidiol inhibe la formation de FAAH, diminuant ainsi le métabolisme de l'anandamide en NAGly (stimulant GPR18) et d'autres métabolites. De plus, il a déjà été démontré que le CBD est un antagoniste du GPR18, ce qui révèle son importance dans la prévention de la propagation anormale du tissu endométrial. [29]

Essais cliniques

Le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) est l'un des constituants psychoactifs de la plante Cannabis sativa et plusieurs études cliniques animales suggèrent son efficacité dans le soulagement de la douleur chronique [30] [31] [32] [33] [34] [35] grâce à l'activation des récepteurs cannabinoïdes couplés aux protéines G (CB1 et CB2).

En 2020, un essai clinique a été réalisé chez des souris atteintes d'endométriose. L'administration de 2mg/kg de THC pendant 32 jours a conduit à l'inhibition évidente du développement de kystes endométriaux. L'effet anxiolytique a été observé avec des doses de THC plus faibles (0,3 mg/kg), mettant en évidence l'effet biphasique des phytocannabinoïdes. Les données obtenues dans cette étude préclinique soulignent l'intérêt de l'investigation clinique afin d'évaluer les effets de doses modérées de THC chez les patientes atteintes d'endométriose. [36]

Sanchez et al ont réalisé une étude [13] dans laquelle les auteurs ont comparé les taux plasmatiques d'endocannabinoïdes [AEA, oléoyléthanolamide (OEA) et palmitoyléthanolamide (PEA)] chez des femmes souffrant de douleurs associées à l'endométriose. Cette étude a révélé une augmentation significative de ces neurotransmetteurs et une diminution de l'expression de CB1. Ce résultat suggère une régulation de la boucle de rétroaction négative, qui peut altérer la capacité de ces médiateurs à contrôler la douleur chez les patientes atteintes d'endométriose. Les symptômes de douleur les plus courants associés à l'endométriose sont les douleurs pelviennes chroniques, la dysménorrhée et la dyspareunie. Les auteurs ont donc mesuré les niveaux de ces endocannabinoïdes chez les femmes qui présentaient l'un de ces symptômes. À partir de cette évaluation, ils ont conclu que les femmes atteintes de dysménorrhée (modérée à sévère) ont des niveaux élevés d'AEA et que les femmes atteintes de dyspareunie (modérée à sévère) ont des niveaux plus élevés de PEA. Le résultat de cette étude suggère que la dérégulation du SEC peut être impliquée dans la progression des symptômes associés à l'endométriose.

En 2017, en Australie, un questionnaire en ligne a été réalisé auprès de femmes âgées de 18 à 45 ans avec un diagnostic confirmé chirurgicalement d'endométriose. Plusieurs questions ont été posées, telles que le type de traitement utilisé, l'évolution des symptômes, l'utilisation d'autres médicaments, les coûts de traitement et les effets indésirables. Ils ont analysé environ 484 réponses où 76% des femmes ont déclaré avoir utilisé une thérapie aux cannabinoïdes. L'efficacité en termes de réduction de la douleur dans le groupe ayant utilisé la thérapie aux cannabinoïdes était élevée, avec environ 56 % réduisant la consommation d'autres médicaments de moins de moitié. Des améliorations de la qualité du sommeil, des nausées et des vomissements ont également été signalées. [37]

Sinclair, J., Smith, CA, Abbott, J., Chalmers, KJ, Pate, DW et Armour, M. (2019). Consommation de cannabis, une stratégie d'autogestion chez les femmes australiennes atteintes d'endométriose : résultats d'une enquête nationale en ligne. Journal d'obstétrique et gynécologie Canada. doi:10.1016/j.jogc.2019.08.033

À ce jour, aucun essai clinique n'a été mené pour évaluer le potentiel thérapeutique du cannabis chez les femmes atteintes d'endométriose.

L'exemple le plus proche est un essai clinique randomisé contre placebo [38] où l'efficacité du PEA), une molécule de signalisation lipidique endogène (similaire à l'anandamide), administrée en concomitance avec la transpolidatine (précurseur naturel du resvératrol), pour le traitement des maladies chroniques douleurs pelviennes associées à l'endométriose.

Le mécanisme d'action du PEA a été décrit pour la première fois en 1957 par la lauréate du prix Nobel et professeur Rita Levi-Montalcini [39]. Le PEA est considéré comme un modulateur SEC car il potentialise l'effet entourage, réduisant la dégradation enzymatique de l'anandamide et augmentant son affinité pour ses récepteurs.

»"L'importance clinique des endocannabinoïdes dans la gestion de la douleur liée à l'endométriose"

Dans cette étude, le traitement par PEA/transpolidatine s'est avéré prometteur, se révélant plus efficace que le placebo pour contrôler les coliques, la dyspareunie et les douleurs pelviennes en général. Cependant, il n'était pas aussi efficace que les AINS utilisés dans ce même essai.

Les résultats sont encourageants en ce qui concerne l'amélioration de la douleur pelvienne, car toutes les études cliniques ont montré une amélioration statistiquement significative de la dysménorrhée et de la RPC. L'étude randomisée contrôlée menée par Cobellis et al., [38] a montré de meilleurs résultats que le placebo, mais une diminution des symptômes moins importante qu'avec l'utilisation des AINS. L'utilisation des AINS, cependant, semble avoir plus d'effets secondaires avec une utilisation à long terme et plus de contre-indications.

Des études portant sur la « vie sexuelle des femmes » ou la « dyspareunie » [19] [39][40] ont montré une amélioration significative avec l'utilisation du PEA. Un autre point notable est qu'aucune de ces études n'a rapporté d'effets secondaires indésirables.

Deux essais cliniques avec des phytocannabinoïdes sont actuellement en cours :

– une étude ouverte de phase II se déroulant à la clinique hospitalière de Barcelone, où l'efficacité de l'administration de THC et de CBD 1:1 à des patients souffrant d'hyperalgésie due à l'endométriose sera évaluée. [41]

– Une étude de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, se déroulant au Milton S. Hershey Medical Center, où l'efficacité d'un traitement adjuvant du CBD (10-20 mg) avec une hormonothérapie (acétate de noréthindrone) dans le contrôle de douleurs liées à l'endométriose. [42]

Conclusion

L'endométriose est associée à un déficit en SEC, expliquant en partie l'exacerbation de la douleur due à de faibles niveaux de récepteurs CB1 dans le tissu endométrial. La modulation de la SEC est présentée comme une bonne stratégie thérapeutique, car elle dirige les récepteurs CB1 exprimés au niveau périphérique, contrôlant ainsi la douleur, la régulation du système hormonal et immunitaire, la diminution de la prolifération, l'augmentation de l'apoptose et la normalisation des mécanismes invasifs et des mécanismes de néoangiogenèse .

Avec les données présentées, il est également conclu que les phytocannabinoïdes sont un outil efficace pour soulager la douleur et améliorer la qualité de vie des femmes atteintes d'endométriose. Pour qu'un traitement à base de cannabinoïdes soit effectué de manière sûre et efficace, un suivi par un professionnel de la santé est nécessaire.

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Essai clinique - Effet du cannabinoïde (THC / CBD 50%) sur l'hyperalgésie chez les patientes atteintes d'endométriose profonde (EdomTHC)

Essai clinique - "Cannabidiol et gestion de la douleur de l'endométriose" 

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* Soraia Tomás é Infirmière, diplômée de l'école d'infirmières de Coimbra en 2015. A travaillé en soins intensifs de chirurgie cardio-thoracique et de transplantation pulmonaire à Lisbonne. Il travaille actuellement au Spine Center, un service de chirurgie de la colonne vertébrale et une unité de soins intensifs pour la chirurgie générale à l'hôpital da Luz de Coimbra, la ville où il réside. Enthousiaste dans le domaine du cannabis médicinal, il est membre du conseil scientifique de l'Observatoire portugais du cannabis médicinal, a assisté à des conférences dans ce domaine (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, entre autres) et a obtenu un diplôme de troisième cycle en GMP pour Cannabis Médicinal, cours réalisé par l'Observatoire Portugais du Cannabis Médicinal en partenariat avec le Laboratoire Militaire des Produits Chimiques et Pharmaceutiques et la Faculté de Pharmacie de l'Université de Lisbonne. Président du conseil d'administration de l'APCNNA - Association portugaise pour l'information sur le cannabis, a l'intention de développer des projets dédiés à la diffusion, à l'éducation et à la formation au cannabis médical auprès des professionnels de la santé et du grand public, favorisant ainsi l'excellence dans la pratique professionnelle et un accès sûr et efficace à thérapies aux cannabinoïdes.