Le cannabis dans l'épilepsie

Défini par Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en tant que "trouble neurologique chronique qui affecte les personnes de tous âges", l'épilepsie touche plus de 50 millions de personnes dans le monde. Au Portugal, on estime qu'il y a environ 50 XNUMX personnes atteintes de cette maladie. Le rôle que joue le système endocannabinoïde dans la genèse de l'épilepsie fournit la base pharmacologique qui devrait encourager la recherche sur l'utilisation de cannabinoïdes exogènes, tels que les phytocannabinoïdes produits par le cannabis, dans le traitement de l'épilepsie.

L'épilepsie est un trouble du système nerveux caractérisé par une prédisposition durable à générer des crises d'épilepsie et leurs conséquences neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales.

Ces dernières années, le CBD (cannabidiol) s'est avéré être une arme thérapeutique extrêmement pertinente. Ses propriétés anticonvulsivantes, associées à sa faible toxicité pour l'organisme, ont fait de ce cannabinoïde un outil précieux dans le contrôle des crises d'épilepsie réfractaires aux autres médicaments.

Plusieurs études prouvent également les propriétés neuroprotectrices du CBD, qui réduisent l'hyperexcitabilité neuronale et préservent ainsi les capacités cognitives, réduisant la progression des dommages causés au système nerveux dus aux crises répétées.

Crises d'épilepsie et épilepsie
Une crise d'épilepsie est la survenue transitoire de signes et/ou de symptômes dus à une activité neuronale excessive ou synchrone dans le cerveau, d'une durée variable (généralement entre quelques secondes à plusieurs minutes) ; c'est-à-dire qu'il s'agit d'un événement résultant d'un dysfonctionnement temporaire de l'activité électrique du cerveau.

L'épilepsie, quant à elle, est une maladie qui se manifeste par des crises d'épilepsie récurrentes (deux ou plus, séparées par des intervalles supérieurs à 24 heures, ou une seule crise associée à un risque évalué élevé de récidive), soudaines et imprévisibles, incontrôlables par le patient (c'est-à-dire non provoqué ou réflexif).

On dit que l'épilepsie survient lorsqu'au moins deux épisodes de crises sans rapport avec le sevrage alcoolique, l'hypoglycémie, le cœur ou d'autres problèmes surviennent. Dans certains cas, une seule crise suffit pour poser le diagnostic d'épilepsie, car il y a un risque élevé d'en avoir plus.

Causes

Les causes possibles de l'épilepsie sont :

1. génétique: lorsque l'épilepsie est comprise comme la conséquence directe d'une anomalie génétique connue ou présumée et dans laquelle les crises sont le principal symptôme de la maladie (ex : mutations du gène SCN1A et syndrome de Dravet). Elle n'exclut pas la possibilité que des facteurs environnementaux (extérieurs à l'individu) puissent contribuer à l'expression de la maladie.
2. »Structurel/métabolique” : lorsqu'il existe une condition structurelle ou métabolique distincte ou une autre maladie dont il a été démontré qu'elle est associée à un risque considérablement accru de développer une épilepsie. Les blessures structurelles comprennent les troubles acquis tels que les accidents vasculaires cérébraux, les traumatismes et les infections. Certaines des causes structurelles sont d'origine génétique (par exemple, la sclérose tubéreuse ou certaines malformations du développement cortical).
3. »'Cause inconnue'' : est une manière neutre de désigner que la nature de la cause sous-jacente n'est pas encore connue ; il peut y avoir un défaut génétique fondamental ou il peut être la conséquence d'un trouble distinct, encore non reconnu. Cette cause représente un pourcentage très important des cas.

types de crise

Les crises ne se manifestent pas toutes de la même manière et une même personne peut avoir des crises différentes.

crise épileptique partielle La décharge électrique a lieu dans une petite zone de la surface du cerveau. Parfois, il se généralise et affecte le reste du cerveau. Les symptômes diffèrent selon la zone du cerveau où se produit la décharge. Dans la zone motrice cérébrale, il se manifeste par des mouvements involontaires d'un côté du corps, sans perte de conscience. Dans la région de la sensibilité, il peut provoquer un changement sensoriel focal transitoire, tel que des picotements. Dans la zone visuelle, il peut provoquer une vision de lumières.

Crise d'épilepsie généralisée - La décharge électrique affecte toute la surface du cerveau en même temps.

Crise tonico-clonique généralisée – Elle est associée à une perte de conscience. La personne tombe aussitôt au sol. Elle se manifeste également par des mouvements involontaires des membres. Les morsures de langue, l'écume dans la bouche et l'incontinence urinaire sont d'autres manifestations de ce type de crise.

Crise généralisée des absences – La personne reste immobile, déconnectée de l'environnement, le regard fixe, pendant 10 à 15 secondes. Ce type de crise est courant chez les enfants et les adolescents. Et cela a tendance à disparaître avec l'âge. Cela peut entraîner une baisse des performances scolaires en raison de déficits d'attention et d'apprentissage.

crise myoclonique – Elle se caractérise par des tremblements brusques de tout ou partie du corps pendant quelques secondes.

Crise atonique généralisée – Elle implique une perte soudaine de tonus musculaire et de conscience, qui ne dure que quelques secondes et dont on récupère également en quelques secondes.

Sintomas

Il existe plusieurs types de crises d'épilepsie. Selon le type de crises, il peut y avoir un ou plusieurs des signes suivants :

• Regard fixe (5-10 secondes), pas de réponse à la stimulation ;
• Perte soudaine de force musculaire avec chute;
• Clignotement rapide ou révulsion des yeux ;
• Mouvements de la bouche (mastication) ou du visage ;
• Mouvements rythmiques (« étirements ») de tout ou partie du corps ;
• Raideur musculaire (hypertonie)
• Fuite d'urine/fèces ;
• morsure de la langue/joue ;
• Perte de conscience avec chute ;
• Comportement confus et sans but;
• Rapport de sensations subjectives (sensorielles, sensorielles, cognitives ou émotionnelles)

Traitement

Le traitement doit être hautement personnalisé, en tenant compte de vos propres risques et des dangers de nouvelles crises. Il est donc important de tenir compte de l'âge du patient, des caractéristiques des crises, des facteurs associés et du contexte social et professionnel. De nombreux médicaments antiépileptiques ont des effets secondaires importants et ce risque doit être dûment pris en compte.

Le système endocannabinoïde et l'épilepsie

Le système endocannabinoïde (ESA) est un système endogène (qui provient de l'intérieur), présent chez tous les vertébrés, et est associé à plusieurs processus physiologiques tels que la régulation neuronale, la régulation de l'appétit, l'énergie, l'immunité [1] et la reproduction [2].

Ce système implique des récepteurs cannabinoïdes, des endocannabinoïdes et des enzymes, qui synthétisent et métabolisent les endocannabinoïdes. Les endocannabinoïdes sont des médiateurs lipidiques, dérivés de chaînes d'acides gras polyinsaturés qui ont la capacité de moduler divers processus, y compris la reproduction des mammifères [3]. Ils sont synthétisés « à la demande » à partir de précurseurs phospholipidiques situés dans la membrane plasmique des cellules [4]. Ce métabolisme aboutit à la production de deux cannabinoïdes endogènes, l'anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). La première cible de l'AEA et du 2-AG sont les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) [1] exprimés dans les tissus périphériques, auxquels ils se couplent, activant les mécanismes de signalisation intracellulaires. En plus de ces derniers, l'AEA et le 2-AG ont également une affinité pour les récepteurs GPR55, GPR119, le récepteur activé par les proliférateurs du périxome (PPAR) et le récepteur potentiel vanilloïde transitoire 1 (TRPV1).

En produisant l'effet recherché, les endocannabinoïdes AEA et 2-AG sont dégradés par des enzymes spécifiques qui comprennent l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) et la monoacylglycérol lipase (MAGL), respectivement, ou par endocytose.

Actuellement, on sait que les endocannabinoïdes et les phytocannabinoïdes agissent sur les extrémités des neurones, affectant la neurotransmission par leur action sur les récepteurs cannabinoïdes, avec des niveaux élevés de récepteurs situés dans la membrane présynaptique et les composants de la synthèse des endocannabinoïdes trouvés dans la membrane postsynaptique. Cependant, les endocannabinoïdes agissent également sur d'autres cellules du système nerveux central (SNC), telles que les cellules gliales (astrocytes et microglie) et sont produits par différents neurones et cellules (par exemple, les oligodendrocytes). Les cannabinoïdes affectent la vascularisation du SNC. [5][6][7]

Le récepteur CB1 est couplé aux protéines G et exprimé sur la membrane présynaptique des terminaisons axonales. Lorsque la membrane présynaptique subit une dépolarisation, l'AEA et le 2-AG sont synthétisés dans la membrane postsynaptique et libérés dans la fente synaptique, se couplant aux récepteurs CB1 situés dans le présynaptique. En activant ces récepteurs, ils provoquent une hyperpolarisation transitoire de la membrane présynaptique, supprimant les canaux de tension calciques et activant les canaux K+. Cette hyperpolarisation transitoire des canaux présynaptiques inhibe la libération de certains neurotransmetteurs. [8] Au cours d'une crise d'épilepsie, une libération excessive de neurotransmetteurs excitateurs tels que le glutamate entraîne l'activation des récepteurs CB1 sur la membrane présynaptique. Ce mécanisme de Réactions négatif, produit par les récepteurs CB1, entraîne une diminution de la libération de glutamate, jouant ainsi un rôle clé dans le contrôle de l'hyperexcitabilité neuronale, prévenant les crises.

Lors de l'examen de tissus cérébraux prélevés chirurgicalement sur un patient épileptique, les scientifiques ont observé une faible expression des récepteurs CB1 dans les terminaisons axonales des neurones glutaminergiques, ce qui se traduit par une inhibition anormale du contrôle de la libération de glutamate. Ils ont également signalé des niveaux élevés de récepteurs CB1 axonaux terminaux sur les neurones gabaminergiques, inhibant ainsi la libération de GABA (acide gamma-aminobutyrique). [9] La combinaison de ces deux facteurs entraîne un état d'hyperexcitabilité neuronale, ce qui augmente la probabilité de crises. [dix]

Le rôle que joue le système endocannabinoïde dans la genèse de l'épilepsie fournit la base pharmacologique qui devrait encourager la recherche sur l'utilisation de cannabinoïdes exogènes, tels que les phytocannabinoïdes produits par la plante de cannabis, dans le traitement de l'épilepsie.

Cannabis et épilepsie

Le potentiel thérapeutique du cannabis dans l'épilepsie et les convulsions est documenté à travers l'histoire. La plante de cannabis contient plus de 160 cannabinoïdes qui, individuellement et collectivement, agissent de différentes manières dans le système nerveux central (SNC) des mammifères. [11]

Le cannabinol (CBN) et le cannabidiol (CBD) ont été isolés pour la première fois en 1940 et le D9-tétrahydrocannabinol (THC) en 1942 [12][13]. La structure chimique du CBD a été caractérisée par Mechoulam et Shvo en 1963 et suivie par l'élucidation de la structure du THC en 1964. [14][15] Le THC a été le premier phytocannabinoïde à être analysé pour ses propriétés anticonvulsivantes, qui semblent être un conséquence de sa haute affinité avec le récepteur CB1, se comportant comme un agoniste partiel (qui provoque une action) de celui-ci. [16]

Le CBD (cannabidiol), composant actif de la plante de cannabis, s'est démarqué ces dernières années avec plusieurs études scientifiques qui ont prouvé son potentiel thérapeutique dans le contrôle de divers types d'épilepsie. [17] [18]

Bien que le mode d'action exact de ce phytocannabinoïde soit encore inconnu, on suppose que l'effet sur l'excitabilité neuronale résulte de sa capacité à activer des récepteurs tels que le vanilloïde et ainsi influencer la libération et la recapture d'importants neurotransmetteurs tels que le glutamate et l'adénosine [19]. ][20][21].

Les propriétés anticonvulsivantes, combinées à la toxicité réduite pour l'organisme, [22] ont fait du CBD un outil précieux dans le contrôle des crises d'épilepsie réfractaires aux autres médicaments. [23] [24]

Plusieurs études prouvent également les propriétés neuroprotectrices du CBD, réduisant l'hyperexcitabilité neuronale [25], préservant ainsi les capacités cognitives et réduisant la progression des dommages causés au système nerveux du fait des crises répétées. Ces propriétés confèrent au CBD une bonne capacité neuroprotectrice [26][27], sans taux de toxicité ni danger de surdosage lié à l'utilisation prolongée d'antiépileptiques conventionnels [28][29].

Senn, L., Cannazza, G. et Biagini, G. (2020). Récepteurs et canaux médiant éventuellement les effets des phytocannabinoïdes sur les convulsions et l'épilepsie

En 2013, un questionnaire a été réalisé auprès des parents d'enfants atteints d'épilepsie réfractaire sous traitement à base de cannabinoïdes. Les participants ont signalé une réduction de 85 % du nombre de crises, 14 % aucune crise pendant la période de traitement, 9 % n'ont constaté aucun changement dans la fréquence des crises et 4 % ont signalé une augmentation des crises.

Bien que la prévalence des effets indésirables ait diminué au cours du traitement avec des préparations à base de cannabis, les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la somnolence (12,8 %), la fatigue (9,4 %), l'irritabilité (9,4 %) et les nausées (6,8 %). Les répondants ont signalé une amélioration des habitudes de sommeil (53 %), de la vigilance (71 %) et de l'humeur (63 %). [33]

En 2015, une étude réalisée avec un extrait de cannabis administré par voie orale a montré une amélioration des symptômes de l'épilepsie réfractaire chez les patients pédiatriques. [30] La même année, un questionnaire est réalisé auprès des parents d'enfants atteints d'épilepsie réfractaire ayant eu recours à un traitement à base de cannabinoïdes. Environ 42 % des parents ont signalé une réduction de plus de 80 % de la fréquence des crises, 16 % ont noté une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises, 16 % ont signalé une réduction de plus de 25 % et 16 % n'ont eu aucune réduction. De plus, 60% des parents ont signalé une diminution de l'administration d'autres antiépileptiques après le début du traitement au CBD. Les effets positifs comprenaient également une amélioration de l'humeur (79 %), une amélioration des niveaux de concentration (74 %) et une amélioration du rythme de sommeil (68 %). Les effets indésirables signalés comprenaient la fatigue (16 %) et la somnolence (37 %). [32]

Récemment, une étude portant sur 214 patients (âgés de 1 à 30 ans) atteints d'épilepsie sévère, incurable, d'apparition infantile et résistante au traitement a montré une réduction de la fréquence des crises après le début d'un traitement à base de cannabinoïdes. [31]

GW Pharmaceuticals a lancé quatre essais cliniques randomisés pour l'évaluation de la solution buvable de CBD (Epidiolex) dans l'épilepsie pédiatrique résistante aux traitements conventionnels, à savoir dans le syndrome de Dravet (DS) et de Lennox-Gastaut (LGS). L'étude GW Pharmaceuticals a randomisé 225 patients, âgés en moyenne de 16 ans. Les patients prenant Epidiolex ont présenté une réduction de 37 % ou 42 % des crises à 10 ou 20 mg/kg/jour, respectivement, contre 17 % sous placebo. Bien qu'il ait été généralement bien toléré, 26 patients sous Epidiolex et huit sous placebo ont signalé un effet indésirable grave.

Epidiolex de GW Pharma n'a pas encore été approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMA)

Ces résultats ont permis l'approbation par la FDA d'Epidiolex en 2018 pour le syndrome de Dravet et de Lennox-Gastaut, constituant une alternative pour ces patients, notamment dans les épilepsies réfractaires aux traitements conventionnels. A ce jour, Epidiolex n'a pas été approuvé par l'EMA.

Au Portugal, la loi n° a approuvé le cannabis comme traitement de l'épilepsie et des troubles convulsifs graves de l'enfance tels que les syndromes de Dravet et de Lennox-Gastaut.

Cannabinoïdes isolés vs extraits de cannabis

Les avantages de l'utilisation de phytocannabinoïdes isolés sont un sujet qui suscite encore une certaine controverse dans la communauté médicale et scientifique. [34] Il existe des rapports de nombreux patients qui vantent les avantages de l'utilisation de la plante entière par rapport à des extraits isolés de ses composants. Une plus grande efficacité est observée dans le traitement utilisant moins de quantité et d'effets indésirables.

Des études réalisées chez l'homme suggèrent le potentiel du CBD à atténuer les effets du THC, notamment en termes de cognition/mémoire. [35][36][37]

Une étude récente a rapporté qu'une dose 4 fois plus faible d'extrait de chanvre est nécessaire pour obtenir les mêmes effets thérapeutiques par rapport à l'utilisation d'extrait de CBD seul. [38] En outre, la même étude a révélé qu'il y a une incidence plus faible d'effets indésirables lors de l'utilisation d'extrait de chanvre.

Les avantages d'utiliser un extrait végétal complet vs isolés appuient l'hypothèse suggérée par Ethan Russo, neurologue et pharmacologue bien connu, selon laquelle le véritable potentiel de cette plante réside dans la combinaison synergique entre les différents composants, la soi-disant " entourage"... [34]

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* Soraia Tomás est infirmière, diplômée de l'Escola Superior de Enfermagem de Coimbra en 2015. Elle a travaillé dans les soins intensifs de chirurgie cardio-thoracique et de transplantation pulmonaire à Lisbonne. Il travaille actuellement au Spine Center, un service de chirurgie de la colonne vertébrale et une unité de soins intensifs pour la chirurgie générale à l'hôpital da Luz de Coimbra, la ville où il réside. Enthousiaste dans le domaine du cannabis médicinal, il est membre du conseil scientifique de l'Observatoire portugais du cannabis médicinal, a assisté à des conférences dans ce domaine (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, entre autres) et a obtenu un diplôme de troisième cycle en GMP pour Cannabis Médicinal, cours réalisé par l'Observatoire Portugais du Cannabis Médicinal en partenariat avec le Laboratoire Militaire des Produits Chimiques et Pharmaceutiques et la Faculté de Pharmacie de l'Université de Lisbonne. Président du conseil d'administration de l'APCNNA - Association portugaise pour l'information sur le cannabis, a l'intention de développer des projets dédiés à la diffusion, à l'éducation et à la formation au cannabis médical auprès des professionnels de la santé et du grand public, favorisant ainsi l'excellence dans la pratique professionnelle et un accès sûr et efficace à thérapies aux cannabinoïdes.