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Une étude in vitro démontre comment le THC et ses dérivés pourraient aider à prévenir des maladies telles que le cancer, l'inflammation ou la fibrose pulmonaire

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La liaison du cannabinoïde THC avec l'enzyme autotaxine. Crédits : Mathias Eymery/EMBL, Isabel Romero Calvo/EMBL

Une étude de Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire, publié le Alliance des sciences de la vie ont démontré, par des tests in vitro, que le THC, ainsi que son dérivé 9(R)-Δ6a,10a-THC (6a10aTHC) ainsi que son précurseur l'acide tétrahydrocannabinolique (THCA), peuvent inhiber l'activité catalytique d'une enzyme essentielle pour l'humain être. Il s'agit de l'autotaxine (ATX), qui joue un rôle important dans le développement du cancer, de l'inflammation, du glaucome ou de la fibrose pulmonaire.

L'équipe de recherche du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) a également pu, au cours de ses investigations, déterminer la structure tridimensionnelle du THC lorsqu'il est lié à l'autotaxine, grâce à l'utilisation de données cristallographiques.

L'autotaxine est une enzyme qui joue un rôle important dans plusieurs fonctions cellulaires importantes du corps humain, en particulier la production de la molécule appelée acide lysophosphatidique (LPA), qui stimule la prolifération cellulaire. Une dérégulation de la production de LPA peut entraîner le développement de cancers, d'inflammations ou de fibroses pulmonaires.

À la lumière de ces nouvelles découvertes de l'équipe de l'EMBL, qui constituent la base moléculaire pour expliquer comment le THC interagit avec l'autotaxine, les chercheurs suggèrent que le THC pourrait bientôt devenir un candidat très attractif pour le développement de médicaments liés à des pathologies causées par la dérégulation de la production. de LPA par le corps.

Qu'est-ce que l'autotaxine ?

C'est une enzyme principalement responsable de la production d'acide lysophosphatidique dans le sang. Le lien entre l'autotaxine et l'acide lysophosphatidique a été documenté comme étant lié et responsable de nombreux processus physiologiques et pathologiques, y compris le développement vasculaire et neurologique, la douleur neuropathique, ainsi que d'autres maladies d'immunodéficience telles que le cancer et la sclérose en plaques. .

"L'autotaxine est une enzyme essentielle chez l'homme", déclaré Mathias Eymery, doctorant dans l'équipe McCarthy et premier auteur de la publication. «Il est responsable de la production de LPA, une importante molécule de signalisation lipidique dérivée de la membrane qui assure la médiation de nombreuses fonctions cellulaires différentes. Il est connu que les dérégulations de la production de LPA par l'autotaxine jouent un rôle dans le développement du cancer, de l'inflammation ou de la fibrose pulmonaire ».

Le système endocannabinoïde (ECS) est un autre système de signalisation important dans le corps humain, avec des récepteurs répartis dans tout le système nerveux, à la fois central et périphérique, et comme l'ont expliqué les chercheurs dans leur étude, l'ECS plus large chevauche d'autres voies de signalisation, y compris LPA et ses récepteurs.

L'ECS, comme nous le savons tous, est influencé par la consommation de cannabis, qui introduit des cannabinoïdes exogènes (externes au corps) tels que le THC, le CBD, le CBG et tous les autres phytocannabinoïdes du cannabis dans le corps humain. Compte tenu de l'existence de ce chevauchement des voies de signalisation SEC et LPA, les chercheurs ont donc entrepris de tester si les composés cannabinoïdes pouvaient également affecter la signalisation LPA.

La fonction d'autotaxine peut être inhibée en se liant au THC

Grâce à la validation d'analyses biochimiques, l'équipe de chercheurs de l'EMBL a évalué l'activité de deux isoformes d'autotaxine : l'autotaxine-bêta (ATX-β) et l'autotaxine-gamma (ATX-γ), contre une grande variété de cannabinoïdes, tels que THC, THCA, 6a10aTHC (également connu sous le nom de delta-3 THC), CBD et 5-DMH-CBD (un dérivé synthétique du CBD) ainsi que l'endocannabinoïde anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), et le cannabinoïde synthétique JWH018.

Le THC et son dérivé 6a10aTHC, ont montré des signes de forte inhibition de la catalyse de chacune des isoformes d'autotaxine lors des tests. Le THCA a également montré des signes d'inhibition, mais dans une moindre mesure que les deux autres. Le cannabinoïde synthétique, JWH018 et les deux endocannabinoïdes, l'anandamide et le 2-AG, n'ont eu aucun effet sur l'activité catalytique de l'autotaxine. Le CBD n'affectait que faiblement l'isoforme ATX-β et le 5-DMH-CBD augmentait l'inhibition de l'autotaxine par rapport au CBD.

L'équipe de recherche a également cherché à étudier l'interface entre le THC et l'autotaxine. À l'aide de données cristallographiques, ils ont pu construire un modèle 3D des interfaces de liaison entre les deux, confirmant ainsi que le THC et le 6a10aTHC s'adaptent bien au site actif de l'autotaxine.

Les inhibiteurs de l'autotaxine peuvent aider à combattre des pathologies telles que le glaucome et la fibrose pulmonaire

Malgré les découvertes faites, l'équipe de chercheurs a pris soin de souligner que malgré l'indication d'une forte inhibition de la catalyse de l'autotaxine par le THC et des cannabinoïdes similaires dans un in vitro, il est encore nécessaire d'effectuer d'autres investigations et études pour confirmer si les mêmes résultats s'appliquent in vivo, lors de la consommation de cannabis.

Cependant, il souligne que le LPA est déjà connu pour être présent dans la salive humaine et que l'expression de l'autotaxine a également été détectée dans les tissus des glandes salivaires. Et puisque le cannabis est principalement consommé sous sa forme fumée, ils affirment que la fumée de cannabis entrera certainement en contact avec la salive, et aurait donc certainement la possibilité d'affecter la signalisation ATX-LPA. in vivo.

Selon l'équipe de recherche, étudier si le THC peut inhiber l'autotaxine in vivo est pertinente, puisque les inhibiteurs de l'autotaxine font déjà l'objet d'essais cliniques et d'efforts de recherche avancés. L'étude de cette relation entre le cannabis et l'autotaxine pourrait également aider la communauté scientifique et médicale à mieux comprendre les mécanismes à l'origine des effets de la consommation de cannabis à des fins médicinales et thérapeutiques.

Un exemple est le fait qu'il a récemment été découvert que les patients souffrant de glaucome ont tendance à avoir des niveaux élevés d'autotaxine et de LPA et que la pression intraoculaire (PIO), principale cause du glaucome, peut être réduite chez les animaux en recevant une autotaxine. inhibiteur. D'autre part, des chercheurs dans le domaine du cannabis ont déjà observé que le THC semble réduire la PIO chez les individus en bonne santé, mais le mécanisme derrière cet événement n'était pas très clair.

"Nos données peuvent expliquer la base moléculaire de l'effet thérapeutique du cannabis médical chez les patients atteints de glaucome, car le THC peut réduire la formation de LPA en inhibant l'activité enzymatique ATX", ont écrit les chercheurs dans leur étude.

Plusieurs inhibiteurs de l'autotaxine sont actuellement à l'étude comme agents thérapeutiques potentiels pour la fibrose pulmonaire idiopathique. Cependant, l'essai clinique de phase III, intitulé ISABELLE, qui était destiné à étudier la molécule la plus avancée ciblant l'autotaxine, le Ziritaxestat (Glpg1690) de Galápagos NV, a récemment été abandonné, en raison du « profil bénéfice-risque ne supportant plus la poursuite de l'étude ». Cependant, il existe déjà une formulation de THC, le Dronabinol, approuvée par la Food and Drugs Administration (FDA), qui est acceptée pour avoir un profil d'effets secondaires tolérables.

"Dans ce contexte, notre observation selon laquelle le THC est un inhibiteur partiel de l'ATX est d'un grand intérêt, car cette molécule est un médicament approuvé par la FDA, qui pourrait réduire incomplètement les niveaux de LPA", ajoutent les enquêteurs. "De plus, le fait que le THC puisse traverser la barrière hémato-encéphalique en fait un candidat attractif pour le traitement des maladies neurologiques", ont-ils conclu.

 

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[Avertissement : veuillez noter que ce texte a été initialement rédigé en portugais et est traduit en anglais et dans d'autres langues à l'aide d'un traducteur automatique. Certains mots peuvent différer de l'original et des fautes de frappe ou des erreurs peuvent survenir dans d'autres langues.]

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