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Salute

Il sistema endocannabinoide in gravidanza

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Illustrazione: DR | statnews.com

Il Sistema Endocannabinoide (ESA) è coinvolto in diversi aspetti inerenti alla riproduzione umana, essendo un elemento importante nello sviluppo dei meccanismi associati alla progressione di una gravidanza sana. La segnalazione degli endocannabinoidi è sotto stretto controllo e qualsiasi interruzione di questo equilibrio può essere la causa di un fallimento nel processo riproduttivo. La cannabis contiene fitocannabinoidi che modulano l'ECS e sono necessarie ulteriori ricerche incentrate sull'impatto che i fitocannabinoidi, attraverso la loro azione sui recettori dei cannabinoidi, hanno sulla fertilità, sull'esito della gravidanza e sulla salute del feto.

La gravidanza è il periodo di gestazione dell'essere umano con circa nove mesi, conteggiati dalla fecondazione e dall'impianto di un ovulo nell'utero fino alla nascita. Durante la gravidanza, l'organismo materno subisce diversi cambiamenti fisiologici che supportano il bambino in crescita e lo preparano al parto. Una gravidanza inizia con la fecondazione di un uovo (gamete femminile) da parte di uno spermatozoo (gamete maschile).

Nell'uomo, l'embriogenesi, o periodo embrionale, inizia con la fecondazione e continua fino all'inizio del periodo fetale. Dopo la fecondazione, lo zigote si muove lentamente lungo la tuba di Falloppio verso l'utero. Nel corso di questo viaggio di più di una settimana, lo zigote si divide in cellule identiche. Questa divisione cellulare inizia circa 24-36 ore dopo la fecondazione. Alla fine del 4° giorno di divisione cellulare, lo zigote dà origine a una sfera solida di 16 o 32 cellule chiamata morula. Dopo aver raggiunto l'utero, cinque giorni dopo la fecondazione, la morula subisce dei cambiamenti ed è ora chiamata blastocisti. Successivamente, il rivestimento proteico della blastocisti si dissolve, consentendo alle cellule del trofoblasto di entrare in contatto e aderire alle cellule endometriali della parete uterina. L'embrione si unisce all'endometrio attraverso un processo chiamato nidazione, che avviene da otto a dieci giorni dopo l'ovulazione.

Durante la quarta settimana di età gestazionale (seconda settimana di età embrionale), le cellule del trofoblasto che circondano le cellule embrionali penetrano in profondità nel rivestimento uterino, formando la placenta e le membrane embrionali. In questa fase l'embrione cresce rapidamente e iniziano a prendere forma le principali caratteristiche esterne. Questo processo, chiamato differenziazione cellulare, produce i diversi tipi di cellule nel corpo.

Lo sviluppo dell'embrione inizia con la divisione dell'uovo in più cellule ed è in questa fase che iniziano a formarsi la maggior parte degli organi, molti dei quali sono funzionali. A partire dalle otto settimane di gestazione, l'embrione si chiama feto e presenta già la forma umana che si svilupperà continuamente fino alla nascita. Il parto avviene in media circa 38 settimane dopo la fecondazione, che corrisponde a circa 40 settimane dopo l'inizio dell'ultimo periodo mestruale.

Foto: DR | biotadofuturo.com

Il sistema endocannabinoide e la gravidanza

Il sistema endocannabinoide (ESA) è un sistema endogeno, presente in tutti i vertebrati, che è associato a diversi processi fisiologici come la regolazione dell'appetito, l'energia, l'immunità [42] e la riproduzione [27]. Questo sistema coinvolge i recettori dei cannabinoidi, gli endocannabinoidi e gli enzimi che sintetizzano e metabolizzano gli endocannabinoidi.

Gli endocannabinoidi sono mediatori lipidici, derivati ​​da catene di acidi grassi polinsaturi che hanno la capacità di modulare vari processi tra cui la riproduzione dei mammiferi [58]. Sono sintetizzati "su richiesta" da precursori fosfolipidici che si trovano nella membrana plasmatica delle cellule [43]. Questo metabolismo porta alla produzione di due cannabinoidi endogeni, anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Il primo bersaglio di AEA e 2-AG sono i recettori cannabinoidi (CB1 e CB2) [42] espressi nei tessuti periferici, ai quali si accoppiano, attivando meccanismi di segnalazione intracellulare. Oltre a quest'ultimo, AEA e 2-AG hanno anche affinità per GPR55, GPR119, recettore attivato dal proliferatore del perixoma (PPAR) e recettore del potenziale vanilloide transitorio 1 (TRPV1).

Nel produrre l'effetto desiderato, gli endocannabinoidi AEA e 2-AG vengono degradati da enzimi specifici che includono rispettivamente l'ammide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) e la monoacilglicerolo lipasi (MAGL), o dall'endocitosi.

Non solo gli endocannabinoidi AEA e 2-AG, ma anche altri componenti dell'ECS sono cruciali per la fecondazione di successo, lo sviluppo della blastocisti, la decidualizzazione dell'endometrio, lo sviluppo della placenta e l'impianto dell'embrione.

Il sistema endocannabinoide e il sistema riproduttivo

La SEC è espressa nell'utero [37], nelle ovaie, nell'ovidotto, nei follicoli, nell'endometrio [29], nello sperma e nei testicoli [36], con specifiche posizioni cellulari e cambiamenti nella sua espressione in risposta alla gravidanza.

L'espressione della SEC nel sistema riproduttivo maschile e femminile (es. cellule di Leydig*) dimostra il suo coinvolgimento in processi fisiologici vitali come la spermatogenesi, la follicologenesi e la maturazione degli ovociti. [28][35]

*Cellule di Leydig – cellule situate nei tubuli seminiferi, responsabili della produzione di testosterone quando stimolate dall'ormone luteinizzante (LH).

Esistono evidenze scientifiche a sostegno dell'ipotesi di regolazione della SEC da parte degli ormoni sessuali [26] proponendo che i componenti della SEC siano espressi sotto controllo ormonale sia nelle ovaie che nel follicolo in via di sviluppo, nel corpo luteo e nel corpo albicano. [28]

I livelli plasmatici di AEA, FAAH e progesterone variano durante il ciclo mestruale [13][20][22][23]. È stato dimostrato che il progesterone, prodotto dal corpo luteo, modula la SEC potenziando l'attività di FAAH che si traduce in una diminuzione della concentrazione di AEA. [29][23][31][32]

L'estrogeno, prodotto dal follicolo ovarico durante il ciclo mestruale, si lega a specifici recettori per gli estrogeni, determinando la regolazione di numerosi meccanismi di segnalazione coinvolti nella proliferazione cellulare, nell'apoptosi e nell'autofagia [46]. maya et al., suggerisce che gli estrogeni modulano i recettori AEA e cannabinoidi sia nella ghiandola uterina che nel lume delle cellule epiteliali.[28]

ovaie

Il primo studio sulla posizione dell'ECS nelle ovaie è stato sviluppato nel 2009 da El-Talatina e colleghi [11]. Questo studio ha rivelato l'espressione dei recettori dei cannabinoidi, AEA, 2-AG, FAAH e MAGL nel midollo e nella corteccia dell'ovaio, prevalentemente nelle cellule della granulosa dei follicoli, nelle cellule della teca**, nei follicoli secondari e terziari, nel corpo luteo e successivamente nel corpo albicano [29].

** Cellule della teca: cellule somatiche presenti nel follicolo in via di sviluppo che si trovano all'esterno dello strato cellulare della granulosa. Quando i follicoli vengono attivati ​​nella fase secondaria dello sviluppo, le cellule della teca vengono reclutate per differenziarsi. Quando sono attive, queste cellule producono androgeni che svolgono un ruolo cruciale durante la maturazione follicolare e proteggono il follicolo in via di sviluppo, fornendo supporto strutturale e vascolare fino all'ovulazione.

Tube di Falloppio

Studi preclinici suggeriscono che l'AEA, attivando i recettori CB1, promuove un adeguato trasporto oviduttale dello sperma attraverso la tuba di Falloppio. Al raggiungimento dell'ovulo, gli spermatozoi sono esposti a concentrazioni progressivamente inferiori di AEA, ideali per la fecondazione e sufficienti per l'attivazione del recettore TRPV1. [7]

Diversi autori supportano l'ipotesi che la regolazione della sintesi degli endocannabinoidi sia un requisito per il successo dello sviluppo pre-embrionale. In questi studi, l'espressione del recettore CB1 è stata rilevata nel primo stadio di due cellule embrionali fino allo sviluppo della blastocisti. Nelle fasi successive, questa espressione è limitata al trofectoderma [38][59][55]

Le concentrazioni di endocannabinoidi contribuiscono alla creazione di un ambiente appropriato per il trasporto dell'embrione dall'ovaio all'utero, dove verrà impiantato. Infatti, una maggiore concentrazione di FAAH è stata rilevata nell'ampolla e di NAPE-PLD nell'istmo. Questo differenziale di espressione è responsabile del mantenimento di livelli adeguati di AEA durante il trasporto oviduttale. [7]

Utero

Il sistema endocannabinoide svolge un ruolo chiave nell'utero [37], influenzandone la ricettività, lo sviluppo placentare e l'impianto dell'embrione [3][12][21][30][33][44][48]

L'utero subisce cambiamenti morfologici e fisiologici durante la gravidanza per garantirne il successo, con l'apoptosi e la necrosi secondaria che sono meccanismi importanti coinvolti nella regressione delle cellule placentari. [53][56] [61]

Per avere successo, l'impianto dell'embrione dipende da una precisa interazione tra l'endometrio e la blastocisti da impiantare. Inizialmente richiede un ambiente uterino ricettivo e successivamente una blastocisti attiva in grado di raggiungere l'utero e di essere impiantata. [36][41][57] Questo processo si verifica da 6 a 7 giorni dopo la fecondazione e per iniziare è necessaria una blastocisti in grado di emergere dalla zona pellucida, esponendo così il trofoblasto, seguito dal suo ingresso nell'endometrio e infine la sua invasione [36].

ricettività uterina

Studi preclinici suggeriscono che la ricettività uterina è influenzata in modo cruciale dall'attività di AEA, FAAH e dal fattore inibitorio della leucemia (LIF), un membro della famiglia IL-6 che influenza la crescita cellulare inibendo la differenziazione cellulare. [9][18][48][49][57]

Impianto embrionale

Basse concentrazioni di AEA e alte concentrazioni di FAAH vengono rilevate al momento dell'impianto, rispetto ad altri siti nello stesso periodo, che hanno livelli molto più elevati di AEA e bassi livelli di FAAH.

Questa affermazione è confrontata da studi preclinici in cui l'embrione è stato sottoposto a livelli elevati di anandamide nell'utero, causando intossicazione dell'utero, diminuzione della proliferazione delle cellule trofoblastiche e conseguente fallimento dell'impianto. [39][54]59]

C. Fernand et al. Sistema endocannabinoide e gravidanza. Riproduzione (2016)

Studi effettuati su donne sottoposte a fecondazione in vitro, in cui è possibile identificare con precisione il momento dell'impianto e seguire lo sviluppo embrionale, hanno mostrato che inizialmente si osserva un aumento (per un breve periodo) dei livelli plasmatici di anandamide (probabilmente per aiutare la blastocisti a schiudersi) seguita da una brusca riduzione di questi livelli (per prevenire l'apoptosi delle cellule del trofoblasto, garantendo così un'adeguata fissazione della blastocisti e uno sviluppo embrionale favorevole [12]. Sono necessari bassi livelli di AEA (e conseguenti alti livelli di FAAH) , che si accoppia al recettore CB1, attivando la via di segnalazione ERK. A basse concentrazioni, l'anandamide è in grado di attivare la segnalazione di ERK e promuovere la crescita di blastocisti, ad alte concentrazioni inibisce la mobilizzazione del calcio [55].

Un equilibrio critico dei livelli di endocannabinoidi è necessario affinché la gravidanza si sviluppi con successo, assicurando il corretto sviluppo delle cellule del trofoblasto e l'impianto dell'embrione. [12] L'AEA modula la sintesi di COX-2, mediatori infiammatori che aumentano la permeabilità vascolare e l'angiogenesi che precede l'impianto dell'embrione. [4][16]

C. Fernand et al. Sistema endocannabinoide e gravidanza. Riproduzione (2016)

sviluppo placentare

Lo sviluppo della placenta comprende processi strettamente controllati di proliferazione, differenziazione e apoptosi delle cellule trofoblastiche mediante l'interazione di ormoni, fattori di crescita e altri mediatori di segnalazione. La SEC gioca un ruolo chiave nei meccanismi alla base dello sviluppo della placenta e una deregolazione di questo equilibrio è associata a cambiamenti nella progressione di una gravidanza sana. [Due]

Il normale sviluppo della placenta dipende dalla differenziazione e dall'invasione del trofoblasto, il principale componente cellulare della placenta che ha origine dal trofectoderma della blastocisti all'inizio della gravidanza. Durante questo processo di sviluppo e invasione, le cellule del trofoblasto si moltiplicano per formare l'interfaccia tra il corpo materno e l'embrione. Le cellule del trofoblasto invadono la decidua in modo che le arterie uterine si sviluppino favorevolmente, consentendo l'espansione dei tessuti extraembrionali e un aumento del flusso sanguigno alla placenta e allo sviluppo del feto. Qualsiasi interruzione di questo processo, che è strettamente regolato e influenzato da molti fattori, può portare a complicazioni durante la gravidanza. [49]

Gli endocannabinoidi, AEA e 2-AG modulano la rete di citochine e ormoni presenti nei meccanismi inerenti allo sviluppo della placenta. [1][2][52] Paria et al. suggeriscono che le cellule del trofoblasto esposte a bassi livelli di endocannabinoidi crescono e si differenziano più rapidamente [38][39][40][41] e questi effetti sono mediati dai recettori CB1.

Gli studi dimostrano che i recettori dei cannabinoidi e l'AEA sono espressi nelle cellule deciduali [16][5] - cellule placentari specializzate che includono il trofoblasto, il citotrofoblasto e il sinciziotrofoblasto. [47][19]

L'AEA interrompe il processo di decidualizzazione nelle colture primarie di cellule endometriali di ratto, suggerendo l'incompatibilità di alte concentrazioni di AEA e il successo dell'impianto e della sopravvivenza di blastocisti. [16]

Inoltre, è stato dimostrato che il ruolo inibitorio dell'AEA nel processo di decidualizzazione diminuisce l'attività del CYP19A1, il gene responsabile della codifica dell'aromatasi, un enzima coinvolto nel processo di conversione degli androgeni in estrogeni [8] e compromette la secrezione della gonadotropina corionica umana dal sinciziotrofoblasto. [8]

Gli studi dimostrano anche che l'alterazione del metabolismo dell'AEA influisce sulla differenziazione cellulare e induce il blocco del ciclo cellulare nella fase G2/M, nonché altera i marcatori della prolattina (PRL) e del fattore di crescita (IGFBP1) in modo recettore-dipendente. cellule e in colture primarie di cellule di fibroblasti decidui (HdF) derivati ​​dalla placenta. [1]

L'esposizione fetale a sostanze tossiche può portare a cambiamenti dello sviluppo, difetti alla nascita e parto prematuro. La placenta protegge il feto dall'esposizione a queste sostanze utilizzando trasportatori di efflusso xenobiotici che impediscono l'invasione di queste sostanze tossiche. La proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP/ABCG2) è uno di questi trasportatori di efflusso che, nella placenta, limita l'esposizione del feto a determinate sostanze tossiche. [47]

I sinciziotrofoblasti derivano dalla fusione dei citotrofoblasti, processo regolato dall'AEA, il quale, attraverso il recettore CB2 (mediato dal cAMP), modula anche l'attività del trasportatore di efflusso BCRP/ABCG2 espresso nella membrana dei sinciziotrofoblasti placentari, proteggendo così il feto dall'esposizione a componenti tossici. [47]

L'endocannabinoide 2-AG ha anche dimostrato di essere un attore importante nello sviluppo della placenta, inducendo l'apoptosi delle cellule del citotrofoblasto attraverso l'attivazione del recettore CB2. La presenza di due enzimi chiave coinvolti nella biosintesi e degradazione del 2-AG, DAGLA e MAGL, nelle cellule del citotrofoblasto, consente un'adeguata regolazione dei livelli di 2-AG in situ [7] [2]

Fonseca, BM et al. (2013). Il sistema endocannabinoide nel periodo postimpianto: un ruolo durante la decidualizzazione e la placentazione. internazionale

Consegna

La maturazione della cervice è un prerequisito per il normale travaglio, durante il quale la cervice inflessibile deve diventare meno rigida e dilatarsi. Ciò implica un drammatico rimodellamento della matrice extracellulare. Gli studi suggeriscono la presenza del recettore TRPV1 nel rimodellamento della matrice extracellulare che si verifica nella cervice pochi istanti prima del parto. Le fibre nervose TRPV1-IR sono state rilevate durante la maturazione della cervice, indicando il loro ruolo chiave nella nocicezione inerente ai meccanismi del dolore associati al parto. [63]

Le prostaglandine sono molecole lipidiche che svolgono un ruolo fondamentale nei meccanismi legati all'inizio del parto, essendo coinvolte nella regolazione delle contrazioni uterine, della maturazione cervicale e della rottura della membrana. Uno studio di Mitchell et al. nel 2008 suggerisce che alte concentrazioni di AEA aumentino la produzione di prostaglandine stimolando le contrazioni uterine associate all'inizio del travaglio. [33]

Sono stati quantificati anche i livelli di AEA durante la gravidanza e si è concluso che le concentrazioni di questo componente erano più basse nel primo trimestre (analogamente ai livelli valutati durante la fase luteale del ciclo mestruale), mantenendo questi valori fino all'inizio del il terzo trimestre, quando hanno cominciato ad aumentare. All'inizio del travaglio questi valori sono da 2 a 4 volte superiori rispetto al primo trimestre. [20][22][34]

Uno studio preclinico condotto su ratti ha mostrato che l'espressione dei recettori CB1, CB2 e TRPV1 varia nel tessuto decidua (formato dallo strato di endometrio che ricopre la blastocisti dopo che si verifica la nidazione - il processo di attacco alla parete uterina) secondo con uno schema prevedibile. [14] Contemporaneamente, i livelli di AEA e PEA aumentano in due punti specifici della gravidanza, il giorno 10 e il giorno 19, quando inizia la preparazione per il parto. Queste osservazioni indicano che il sistema endocannabinoide è intrinsecamente intrecciato non solo con il corretto sviluppo della gravidanza, ma anche con i tempi di preparazione al parto. [14]

C. Hsiu-Wen et al. Il ruolo degli endocannabinoidi in gravidanza (2013)

Cannabis e gravidanza

La cannabis contiene fitocannabinoidi che modulano il sistema endocannabinoide e sono necessarie ulteriori ricerche incentrate sull'impatto che i fitocannabinoidi, attraverso la loro azione sui recettori dei cannabinoidi, hanno sulla fertilità, sull'esito della gravidanza e sulla salute del feto. L'alterazione dell'espressione del recettore dei cannabinoidi o dell'omeostasi degli endocannabinoidi dovuta all'assunzione eccessiva di cannabis durante la gravidanza è associata a esiti negativi della gravidanza tra cui parto pretermine, aborto spontaneo, rottura della placenta, bambini di basso peso alla nascita. Secondo alcuni autori, nei consumatori di cannabis si osserva un aumento del tasso di infertilità maschile e femminile [60], mentre altri contraddicono questa affermazione. [62].

Nel 2020, una revisione sistematica condotta da ricercatori della Columbia University, del New York State Psychiatric Institute e della Swinburne University suggerisce che non si riscontrano differenze statisticamente significative nei bambini esposti alla cannabis durante la gravidanza, concludendo che l'esposizione prenatale alla pianta di cannabis non è associata con un deficit cognitivo in questi bambini. [64]

In questo documento ci concentriamo sull'importante ruolo che il sistema endocannabinoide svolge nella progressione della gravidanza piuttosto che sul potenziale terapeutico della pianta di cannabis. Per ragioni etiche, studi clinici di questo tipo non vengono effettuati su donne in gravidanza, quindi la terapia con cannabinoidi è riservata a situazioni in cui i benefici superano i rischi associati al suo utilizzo, come l'iperemesi gravidica e il sollievo di altri sintomi in cui l'uso di altri farmaci (con potenziali effetti avversi).

In caso contrario, l'uso di cannabinoidi durante la gravidanza non è raccomandato.

foto DR| Lo scienziato

Conclusione

Il sistema endocannabinoide (SEC) è coinvolto in diversi aspetti inerenti alla riproduzione umana ed è un elemento importante nello sviluppo dei meccanismi associati alla progressione di una gravidanza sana. L'endocannabinoide 2-AG è coinvolto nello sviluppo dei primi stadi della cellula embrionale dall'attivazione dei recettori CB2, mentre i livelli di AEA tendono ad essere bassi fino al momento del parto, quando aumentano vertiginosamente. L'enzima FAAH svolge un ruolo chiave nella modulazione dell'ECS durante la gravidanza. Finora, la ricerca scientifica dimostra l'importanza di questo sistema nella regolazione della fecondazione attraverso l'attivazione degli spermatozoi, la maturazione degli ovociti, la schiusa degli embrioni, la maturazione degli ovuli, il trasporto degli ovidotti, l'impianto dell'embrione, lo sviluppo della placenta, il mantenimento della gravidanza e del travaglio.

La segnalazione degli endocannabinoidi è sotto un controllo così rigoroso che qualsiasi interruzione di questo equilibrio può essere la causa di un fallimento nel processo riproduttivo. Con un aumento del consumo di cannabis negli adulti in molti paesi, è importante comprendere le conseguenze sulla fertilità maschile/femminile e durante la gravidanza. Il potenziale terapeutico di questa pianta versatile è riservato alle situazioni in cui i benefici del suo utilizzo superano i rischi inerenti a una gravidanza di successo. Il follow-up medico è fondamentale affinché il trattamento con cannabinoidi sia sicuro ed efficace.

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    *Soraia Tomás è un'infermiera, diplomata alla Escola Superior de Enfermagem de Coimbra nel 2015. Ha lavorato in terapia intensiva di chirurgia cardiotoracica e trapianto di polmone a Lisbona. Attualmente lavora presso lo Spine Center, un servizio di chirurgia della colonna vertebrale e un'unità di terapia intensiva di chirurgia generale presso l'Hospital da Luz di Coimbra, città in cui risiede. Entusiasta nel campo della cannabis medicinale, è membro del consiglio scientifico dell'Osservatorio portoghese della cannabis medicinale, ha partecipato a conferenze in questo settore (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, tra gli altri) e ha conseguito un diploma post-laurea in GMP per Cannabis Medicinale, corso svolto dall'Osservatorio Portoghese della Cannabis Medicinale in collaborazione con il Laboratorio Militare di Prodotti Chimici e Farmaceutici e la Facoltà di Farmacia dell'Università di Lisbona. Presidente del Consiglio di Apcanna – Associazione Portoghese per l'Informazione sulla Cannabis, intende sviluppare progetti dedicati alla diffusione, educazione e formazione sulla cannabis medica per gli operatori sanitari e il pubblico in generale, promuovendo così l'eccellenza nella pratica professionale e un accesso sicuro ed efficace ai cannabinoidi terapie.

 

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[Disclaimer: tieni presente che questo testo è stato originariamente scritto in portoghese ed è tradotto in inglese e in altre lingue utilizzando un traduttore automatico. Alcune parole potrebbero differire dall'originale e potrebbero verificarsi errori di battitura o errori in altre lingue.]
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