La cannabis nell'epilessia

definito da Organizzazione mondiale della sanità (OMS) come "disturbo neurologico cronico che colpisce persone di tutte le età", l'epilessia colpisce più di 50 milioni di persone in tutto il mondo. In Portogallo si stima che ci siano circa 50mila persone con questa malattia. Il ruolo che il sistema endocannabinoide svolge nella genesi dell'epilessia fornisce la base farmacologica che dovrebbe incoraggiare la ricerca sull'uso di cannabinoidi esogeni, come i fitocannabinoidi prodotti dalla cannabis, nel trattamento dell'epilessia.

L'epilessia è un disturbo del sistema nervoso caratterizzato da una predisposizione duratura a generare crisi epilettiche e le relative conseguenze neurobiologiche, cognitive, psicologiche e sociali.

Negli ultimi anni, il CBD (cannabidiolo) si è rivelato un'arma terapeutica estremamente rilevante. Le sue proprietà anticonvulsivanti, unite alla sua bassa tossicità per l'organismo, hanno reso questo cannabinoide uno strumento prezioso nel controllo delle crisi epilettiche refrattarie ad altri farmaci.

Diversi studi dimostrano anche le proprietà neuroprotettive del CBD, che riducono l'ipereccitabilità neuronale e preservano così le capacità cognitive, riducendo la progressione dei danni causati al sistema nervoso a causa di ripetute crisi epilettiche.

Crisi epilettiche ed epilessia
Una crisi epilettica è l'insorgenza transitoria di segni e/o sintomi dovuti a un'attività neuronale eccessiva o sincrona nel cervello, con durata variabile (generalmente da pochi secondi a diversi minuti); cioè, è un evento risultante da una disfunzione temporanea dell'attività elettrica del cervello.

L'epilessia, a sua volta, è una malattia che si esprime attraverso crisi epilettiche ricorrenti (due o più, separate da intervalli superiori alle 24 ore, o una singola crisi associata ad un alto rischio di recidiva accertato), improvvise e imprevedibili, incontrollabili. paziente (cioè, non provocato o riflessivo).

Si dice che l'epilessia si verifichi quando si verificano almeno due episodi di convulsioni non correlati all'astinenza da alcol, all'ipoglicemia, al cuore o ad altri problemi. In alcuni casi, basta un solo attacco per fare la diagnosi di Epilessia, poiché c'è un alto rischio di averne di più.

Cause

Possibili cause di epilessia sono:

1. genetico: quando l'epilessia è intesa come la diretta conseguenza di un difetto genetico noto o presunto e in cui le convulsioni sono il sintomo principale della malattia (es. mutazioni del gene SCN1A e sindrome di Dravet). Non esclude la possibilità che fattori ambientali (al di fuori dell'individuo) possano contribuire all'espressione della malattia.
2. "Strutturale/metabolico”: quando c'è una condizione strutturale o metabolica distinta o altra malattia che ha dimostrato di essere associata a un rischio sostanzialmente aumentato di sviluppare l'epilessia. Le lesioni strutturali includono disturbi acquisiti come ictus, traumi e infezioni. Alcune delle cause strutturali sono di origine genetica (p. es., sclerosi tuberosa o alcune malformazioni dello sviluppo corticale).
3. ''Causa sconosciuta'': è un modo neutro per indicare che la natura della causa sottostante non è ancora nota; può esserci un difetto genetico fondamentale o può essere la conseguenza di un disturbo separato, non ancora riconosciuto. Questa causa rappresenta una percentuale molto significativa di casi.

tipi di crisi

Le crisi non si manifestano tutte allo stesso modo e la stessa persona può avere crisi diverse.

crisi epilettica parziale La scarica elettrica avviene in una piccola area della superficie cerebrale. A volte si generalizza e colpisce il resto del cervello. I sintomi differiscono a seconda dell'area del cervello in cui si verifica la scarica. Nella zona motoria cerebrale si manifesta attraverso movimenti involontari su un lato del corpo, senza perdita di coscienza. Nella regione della sensibilità, può causare un cambiamento sensoriale focale transitorio, come formicolio. Nella zona visiva può causare una visione di luci.

Crisi epilettica generalizzata – La scarica elettrica colpisce contemporaneamente l'intera superficie del cervello.

Convulsioni tonico-cloniche generalizzate – È associato alla perdita di coscienza. La persona cade immediatamente a terra. Si manifesta anche attraverso movimenti involontari degli arti. Mordere la lingua, schiuma alla bocca e incontinenza urinaria sono altre manifestazioni di questo tipo di crisi.

Crisi di assenza generalizzata – La persona rimane immobile, disconnessa dall'ambiente circostante, con uno sguardo fisso, per 10-15 secondi. Questo tipo di crisi è comune nei bambini e negli adolescenti. E tende a scomparire con l'età. Può causare cali delle prestazioni scolastiche a causa di attenzione e deficit di apprendimento.

crisi mioclonica – È caratterizzato da tremori improvvisi di tutto o parte del corpo per alcuni secondi.

Crisi atonica generalizzata – Implica un'improvvisa perdita di tono muscolare e di coscienza, che dura solo pochi secondi e dalla quale ci si riprende anche in pochi secondi.

Sintomi

Esistono diversi tipi di crisi epilettiche. A seconda del tipo di convulsioni, potrebbero esserci uno o più dei seguenti segni:

• Fissare (5-10 secondi), nessuna risposta alla stimolazione;
• Perdita improvvisa della forza muscolare con una caduta;
• Sbattere le palpebre o repulsione degli occhi;
• Movimenti della bocca (masticazione) o del viso;
• Movimenti ritmici ("stretching") di tutto o parte del corpo;
• Rigidità muscolare (ipertonia)
• Perdita di urina/feci;
• Mordere la lingua/guancia;
• Perdita di coscienza con caduta;
• Comportamento confuso e senza scopo;
• Segnalazione di sensazioni soggettive (sensoriali, sensoriali, cognitive o emotive)

Trattamento

Il trattamento deve essere altamente personalizzato, tenendo conto dei propri rischi e dei pericoli di ulteriori convulsioni. È quindi importante considerare l'età del paziente, le caratteristiche degli attacchi, i fattori associati e il contesto sociale e professionale. Molti dei farmaci antiepilettici hanno effetti collaterali significativi e questo rischio richiede un'adeguata considerazione.

Il sistema endocannabinoide e l'epilessia

Il Sistema Endocannabinoide (ESA) è un sistema endogeno (che ha origine dall'interno), presente in tutti i vertebrati, ed è associato a diversi processi fisiologici come la regolazione neuronale, la regolazione dell'appetito, l'energia, l'immunità [1] e la riproduzione [due].

Questo sistema coinvolge i recettori dei cannabinoidi, gli endocannabinoidi e gli enzimi, che sintetizzano e metabolizzano gli endocannabinoidi. Gli endocannabinoidi sono mediatori lipidici, derivati ​​da catene di acidi grassi polinsaturi che hanno la capacità di modulare vari processi tra cui la riproduzione dei mammiferi [3]. Sono sintetizzati "su richiesta" da precursori fosfolipidici che si trovano nella membrana plasmatica delle cellule [4]. Questo metabolismo porta alla produzione di due cannabinoidi endogeni, anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Il primo bersaglio di AEA e 2-AG sono i recettori cannabinoidi (CB1 e CB2) [1] espressi nei tessuti periferici, ai quali si accoppiano, attivando meccanismi di segnalazione intracellulare. Oltre a quest'ultimo, AEA e 2-AG hanno anche affinità per i recettori GPR55, GPR119, recettore attivato dal proliferatore del perixoma (PPAR) e recettore del potenziale vanilloide transitorio 1 (TRPV1).

Nel produrre l'effetto desiderato, gli endocannabinoidi AEA e 2-AG vengono degradati da enzimi specifici che includono rispettivamente l'idrolasi ammidica degli acidi grassi (FAAH) e la monoacilglicerolo lipasi (MAGL), o dall'endocitosi.

Attualmente è noto che sia gli endocannabinoidi che i fitocannabinoidi agiscono sulle estremità dei neuroni, influenzando la neurotrasmissione attraverso la loro azione sui recettori dei cannabinoidi, con alti livelli di recettori situati nella membrana presinaptica e dei componenti della sintesi degli endocannabinoidi che si trovano nella membrana postsinaptica. Tuttavia, gli endocannabinoidi agiscono anche su altre cellule del Sistema Nervoso Centrale (SNC), come le cellule gliali (astrociti e microglia) e sono prodotti da diversi neuroni e cellule (es. oligodendrociti). I cannabinoidi influiscono sulla vascolarizzazione del SNC. [5][6][7]

Il recettore CB1 è accoppiato a proteine ​​G ed è espresso sulla membrana presinaptica dei terminali assonici. Quando la membrana presinaptica subisce la depolarizzazione, AEA e 2-AG vengono sintetizzati nella membrana postsinaptica e rilasciati nella fessura sinaptica, accoppiandosi con i recettori CB1 situati nel presinaptico. Attivando questi recettori, provocano un'iperpolarizzazione transitoria della membrana presinaptica, sopprimendo i canali del voltaggio del calcio e attivando i canali K+. Questa iperpolarizzazione transitoria dei canali presinaptici inibisce il rilascio di alcuni neurotrasmettitori. [8] Durante una crisi epilettica, il rilascio eccessivo di neurotrasmettitori eccitatori come il glutammato provoca l'attivazione dei recettori CB1 sulla membrana presinaptica. Questo meccanismo di feedback negativo, prodotto dai recettori CB1, si traduce in una diminuzione del rilascio di glutammato, svolgendo così un ruolo chiave nel controllo dell'ipereccitabilità neuronale, prevenendo le convulsioni.

Durante l'esame del tessuto cerebrale, rimosso chirurgicamente da un paziente con epilessia, gli scienziati hanno osservato una bassa espressione dei recettori CB1 nei terminali assonici dei neuroni glutaminergici, che si traduce in un'inibizione anormale del controllo del rilascio di glutammato. Hanno anche riportato livelli elevati di recettori CB1 terminali assonici sui neuroni gabaminergici, inibendo così il rilascio di GABA (acido gamma-aminobutirrico). [9] La combinazione di questi due fattori determina uno stato di ipereccitabilità neuronale, che aumenta la probabilità di convulsioni. [10]

Il ruolo che il sistema endocannabinoide gioca nella genesi dell'epilessia fornisce la base farmacologica che dovrebbe incoraggiare la ricerca sull'uso di cannabinoidi esogeni, come i fitocannabinoidi prodotti dalla pianta di cannabis, nel trattamento dell'epilessia.

Cannabis ed epilessia

Il potenziale terapeutico della cannabis nell'epilessia e nelle convulsioni è documentato nel corso della storia. La pianta di cannabis contiene più di 160 cannabinoidi che, individualmente e collettivamente, agiscono in modi diversi nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi. [11]

Il cannabinolo (CBN) e il cannabidiolo (CBD) furono isolati per la prima volta nel 1940 e il D9-tetraidrocannabinolo (THC) nel 1942 [12][13]. La struttura chimica del CBD è stata caratterizzata da Mechoulam e Shvo nel 1963 e seguita dalla delucidazione della struttura del THC nel 1964. [14][15] Il THC è stato il primo fitocannabinoide ad essere analizzato per le sue proprietà anticonvulsivanti, che sembrano essere un conseguenza della sua elevata affinità con il recettore CB1, comportandosi come un agonista parziale (che provoca un'azione) dello stesso. [16]

Il CBD (cannabidiolo), un componente attivo della pianta di cannabis, si è distinto negli ultimi anni con diversi studi scientifici che ne hanno dimostrato il potenziale terapeutico nel controllo di vari tipi di epilessia. [17] [18]

Sebbene l'esatta modalità d'azione di questo fitocannabinoide sia ancora sconosciuta, si presume che l'effetto sull'eccitabilità neuronale derivi dalla sua capacità di attivare recettori come il vanilloide e quindi influenzare il rilascio e la ricaptazione di importanti neurotrasmettitori come il glutammato e l'adenosina.[19 ][20][21].

Le proprietà anticonvulsivanti, unite alla ridotta tossicità per l'organismo, [22] hanno reso il CBD un valido strumento nel controllo delle crisi epilettiche refrattarie ad altri farmaci. [23] [24]

Diversi studi dimostrano anche le proprietà neuroprotettive del CBD, riducendo l'ipereccitabilità neuronale [25], preservando così le capacità cognitive e riducendo la progressione dei danni causati al sistema nervoso a causa di ripetute crisi epilettiche. Queste proprietà conferiscono al CBD una buona capacità neuroprotettiva [26][27], senza alcun tasso di tossicità o pericolo di sovradosaggio associato all'uso prolungato di farmaci antiepilettici convenzionali [28][29].

Senn, L., Cannazza, G., & Biagini, G. (2020). Recettori e canali che possono mediare gli effetti dei fitocannabinoidi su convulsioni ed epilessia

Nel 2013 è stato condotto un questionario ai genitori di bambini affetti da epilessia refrattaria sottoposti a trattamento a base di cannabinoidi. I partecipanti hanno riportato una riduzione dell'85% del numero di crisi epilettiche, il 14% nessuna crisi durante il periodo di trattamento, il 9% non ha visto alcun cambiamento nella frequenza delle crisi e il 4% ha riportato un aumento delle crisi.

Sebbene la prevalenza degli effetti avversi sia diminuita nel corso del trattamento con preparati a base di cannabis, gli effetti collaterali riportati più frequentemente sono stati sonnolenza (12,8%), affaticamento (9,4%), irritabilità (9,4%) e nausea (6,8%). Gli intervistati hanno riportato un miglioramento del ritmo del sonno (53%), della prontezza (71%) e dell'umore (63%). [33]

Nel 2015, uno studio condotto con l'estratto di cannabis somministrato per via orale ha mostrato un miglioramento dei sintomi dell'epilessia refrattaria nei pazienti pediatrici. [30] Nello stesso anno è stato svolto un questionario ai genitori di bambini con epilessia refrattaria che ricorrevano a un trattamento a base di cannabinoidi. Circa il 42% dei genitori ha riportato una riduzione della frequenza delle crisi superiore all'80%, il 16% ha notato una riduzione della frequenza delle crisi superiore al 50%, il 16% ha riportato una riduzione superiore al 25% e il 16% non ha avuto una riduzione delle crisi. Inoltre, il 60% dei genitori ha riportato una diminuzione della somministrazione di altri antiepilettici dopo l'inizio del trattamento con CBD. Gli effetti positivi includevano anche il miglioramento dello stato d'animo (79%), il miglioramento dei livelli di concentrazione (74%) e il miglioramento del sonno (68%). Gli effetti avversi segnalati includevano affaticamento (16%) e sonnolenza (37%). [32]

Recentemente, uno studio che ha coinvolto 214 pazienti (di età compresa tra 1 e 30 anni) con epilessia grave, intrattabile, a esordio infantile e resistente al trattamento ha mostrato una riduzione della frequenza delle crisi dopo l'inizio del trattamento a base di cannabinoidi. [31]

GW Pharmaceuticals ha avviato quattro studi clinici randomizzati per la valutazione della soluzione orale di CBD (Epidiolex) nell'epilessia pediatrica resistente ai trattamenti convenzionali, in particolare nella sindrome di Dravet (DS) e di Lennox-Gastaut (LGS). Lo studio GW Pharmaceuticals ha randomizzato 225 pazienti, con un'età media di 16 anni. I pazienti che assumevano Epidiolex hanno avuto una riduzione delle crisi del 37% o del 42% rispettivamente a 10 o 20 mg/kg/die, rispetto al 17% con il placebo. Sebbene sia stato generalmente ben tollerato, 26 pazienti trattati con Epidiolex e otto pazienti trattati con placebo hanno riportato un grave effetto avverso.

Epidiolex di GW Pharma non è stato ancora approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA)

Questi risultati hanno consentito l'approvazione della FDA di Epidiolex nel 2018 per la sindrome di Dravet e Lennox-Gastaut, costituendo un'alternativa per questi pazienti, in particolare nell'epilessia refrattaria ai trattamenti convenzionali. Ad oggi, Epidiolex non è stato approvato dall'EMA.

In Portogallo, la legge n° ha approvato la cannabis come trattamento per l'epilessia e per il trattamento di gravi disturbi convulsivi infantili come le sindromi di Dravet e Lennox-Gastaut.

Cannabinoidi isolati vs estratti di cannabis

I vantaggi dell'utilizzo di fitocannabinoidi isolati è un argomento che genera ancora alcune polemiche nella comunità medica e scientifica. [34] Ci sono segnalazioni di numerosi pazienti che esaltano i benefici dell'utilizzo dell'intera pianta in relazione ad estratti isolati dei suoi componenti. Una maggiore efficacia si osserva nel trattamento utilizzando meno quantità ed effetti avversi.

Gli studi condotti sull'uomo suggeriscono il potenziale del CBD di attenuare gli effetti del THC, in particolare in termini di cognizione/memoria. [35][36][37]

Uno studio recente ha riportato che è necessaria una dose 4 volte inferiore di estratto di canapa per ottenere gli stessi effetti terapeutici rispetto all'utilizzo dell'estratto di CBD da solo. [38] Inoltre, lo stesso studio ha rilevato una minore incidenza di effetti avversi quando si utilizza l'estratto di canapa.

I vantaggi dell'utilizzo di un estratto vegetale completo vs isolati supportano l'ipotesi suggerita da Ethan Russo, noto neurologo e farmacologo, che il vero potenziale di questa pianta risieda nella combinazione sinergica tra i vari componenti, il cosiddetto “ entourage". [34]

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* Soraia Tomás è un'infermiera, diplomata all'Escola Superior de Enfermagem de Coimbra nel 2015. Ha lavorato nella terapia intensiva di chirurgia cardiotoracica e trapianto polmonare a Lisbona. Attualmente lavora presso lo Spine Center, un servizio di chirurgia della colonna vertebrale e un'unità di terapia intensiva di chirurgia generale presso l'Hospital da Luz di Coimbra, città in cui risiede. Entusiasta nel campo della cannabis medicinale, è membro del consiglio scientifico dell'Osservatorio portoghese della cannabis medicinale, ha partecipato a conferenze in questo settore (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX, tra gli altri) e ha conseguito un diploma post-laurea in GMP per Cannabis Medicinale, corso svolto dall'Osservatorio Portoghese della Cannabis Medicinale in collaborazione con il Laboratorio Militare di Prodotti Chimici e Farmaceutici e la Facoltà di Farmacia dell'Università di Lisbona. Presidente del Consiglio di APCNNA – Associazione Portoghese per l'Informazione sulla Cannabis, intende sviluppare progetti dedicati alla divulgazione, educazione e formazione sulla cannabis medica per gli operatori sanitari e il pubblico in generale, promuovendo così l'eccellenza nella pratica professionale e un accesso sicuro ed efficace. terapie con cannabinoidi.