הפוטנציאל הטיפולי של קנאביס באנדומטריוזיס

אנדומטריוזיס פוגעת בסביבות אחת מכל עשר נשים בגיל הפוריות, וגורמת לכאבים, אי פוריות ותסמינים במערכת העיכול. אפשרויות הטיפול כוללות ניתוח או טיפול הורמונלי, אך אלה לא תמיד יעילים ולעתים קרובות יש להם השפעות שליליות משמעותיות. נכון לעכשיו, ישנן עדויות הולכות וגדלות המוכיחות לא רק את היתרונות של טיפול בקנבינואידים, אלא גם את תפקידה של המערכת האנדוקנבינואידית בשליטה על התקדמות הפתולוגיה הזו ושמירה על בריאות האישה.

מהי אנדומטריוזיס?

רירית הרחם היא אחת השכבות המרכיבות את הרחם ומתאימה לרירית הפנימית שלו. במהלך המחזור החודשי הוא מתחדש באופן מחזורי באמצעות תהליך של פיזור, התואם לווסת, ומאפשר חידוש כל מרכיבי הרקמה שלו. אנדומטריוזיס הוא השם שניתן לתהליך הקליני בו התאים המרכיבים את רירית הרחם נמצאים מחוץ למיקומם הרגיל, למשל בצפק האגן, בשחלות, בשלפוחית ​​השתן, בתוספתן, במעיים או אפילו בסרעפת.

בנוסף לצורות אלו, המתבטאות בחלל הבטן, אנדומטריוזיס עלולה, אם כי לעיתים רחוקות יותר, לפגוע באיברים מרוחקים יותר, כמו ריאה, אף או עור.

כ-1 מכל 10 נשים בעולם סובלות מאנדומטריוזיס [1], בהתאמה לכ-200 מיליון נשים שנפגעו מפתולוגיה זו ברחבי העולם. כ-10% מתרחשים בנשים בגיל הפוריות, כאשר השכיחות עולה לכ-25% עד 45% בנשים לא פוריות. האבחון מאוחר והגורם לאנדומטריוזיס אינו ידוע כרגע.

תסמינים

מבין התסמינים העיקריים, כאב ואי נוחות, הנובעים מהדלקת הנלווית, בולטים דיספרוניה (כאבים הקשורים באקט המיני), הפרעות במעיים ובשתן ונוירופתיה (חולשה, חוסר תחושה וכאב הנגרמים מנזק עצבי) של הגפיים התחתונות. אנדומטריוזיס היא גם הגורם העיקרי לאי פוריות, כריתות רחם מוקדמות, מתח ואובדן כושר עבודה. [2][3][4].

הכאב של אנדומטריוזיס הוא מאוד משבית ויש לו השפעה חזקה על היבטים רבים של חייה של אישה. צורת ההצגה שלו משתנה מאוד ותלויה בחומרת המחלה ובמיקום מוקדי האנדומטריוזיס. כאב זה עשוי להופיע הקשור לווסת ומפנה את מקומו בתחילה לטיפול בתרופות אנטי דלקתיות או בגלולה. ככל שהוא נעשה אינטנסיבי יותר, הוא מפסיק להגיב לטיפול.

בהתאם למיקומו, הכאב שונה: הוא יכול להופיע באזור האגן או שהוא יכול להופיע בצורה של התכווצויות מעיים, במיוחד בזמן הווסת, הקשורות לשלשול או, לעתים רחוקות יותר, עצירות. אם שלפוחית ​​השתן מושפעת, מתעורר כאב במהלך מתן שתן, ודם בשתן (המטוריה) עלול להתרחש. דימום רקטלי (rectorrhagia) מתרחש כאשר אנדומטריוזיס פולש לרירית פי הטבעת. אם הוא קיים בשופכנים, עלול להתרחש כשל בלתי הפיך בתפקוד הכליות. נשים רבות מדווחות גם על מחזור כבד.

חשוב לציין שכאשר היא אינה מאובחנת ומטופלת, אנדומטריוזיס נוטה להתקדם ולפלוש לרקמות אחרות. מצד שני, נראה שיש מתאם בין פתולוגיה זו לבין קרצינומה של תאים ברורים של השחלה, מה שמחזק את הצורך באבחון וטיפול מוקדם. אי פוריות היא ביטוי נוסף שלה ונובע מחדירה וחסימה של הצינורות על ידי רקמת רירית הרחם.

טיפול

אין תרופה לאנדומטריוזיס, ולכן הטיפול צריך להיות מכוון להקלה על כאבים ותסמינים נוספים, הגדלת סיכויי ההריון והפחתת התפרצויותיו.

הטיפול הכירורגי מורכב מהסרת המוקדים בלפרוסקופיה. במידת האפשר, נעשה ניסיון לבטל רק את הנקודות הללו. אם זה לא אפשרי, כפי שקורה בצורות נרחבות יותר, הניתוח יכלול כריתה של איברי האגן הפגועים.

לגבי הטיפול הרפואי, הוא מורכב משליטה בכאב, באמצעות שימוש במשככי כאבים, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAIDs) או טיפול הורמונלי. לגישה זו יש תופעות לוואי ועלולות להפחית את איכות החיים.

השליטה בהיפראלגיה בחולים עם אנדומטריוזיס היא כיום אתגר רפואי. האסטרטגיות בהן נעשה שימוש מתמקדות בעיקרן בשימוש במשככי כאבים, נוגדי דלקת, טיפול הורמונלי ו/או כריתה כירורגית, וגישה מסוג זה טומנת בחובה השפעות שליליות, כמו גם ירידה באיכות החיים. גישה זו קשורה לשיעור גבוה של הישנות ומספקת הקלה חלקית בלבד בתסמינים. [4] [5] [6] [7]

הכאב וההשפעות הפסיכולוגיות הקשורות לאנדומטריוזיס

מנגנוני הכאב הקשורים לאנדומטריוזיס מורכבים ומקושרים ביניהם, וניתן לחלקם לשלוש קטגוריות עיקריות של כאב: נוציספטיבי, דלקתי ונוירופתי.

צילום: DR Journal of Molecular Endocrinology 50, 1; 10.1530/JME-12-0182

תפיסת הכאב שונה ממטופל למטופל, משתנה בעוצמתה בהתאם לגורמים פסיכולוגיים, תרבותיים ואישיים. [8] כאשר אנו מתייחסים לכאב הנגרם מאנדומטריוזיס, עשויה להיות לו השפעה פסיכולוגית רבה על חייה של האישה, בשל אופי המחלה והמגבלות שהיא טומנת בחובה ברמת הרבייה, במיוחד דיספאריוניה ובעיות פוריות [9] ]. שני הגורמים יכולים להגביר את רמות החרדה ולהתרגם לתגובה שלילית מחריפה בציפייה לכאב, אשר, בתורה, מגבירה את החוויה הכואבת. [10] מאמינים כי לתסמינים אלו יש השפעה רבה על הערכה עצמית ויחסים בין אישיים. [11]

אנדומטריוזיס והמערכת האנדוקנבינואידית

לאחרונה, הוכח האופן שבו המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) מקיימת אינטראקציה עם מנגנונים ספציפיים הקשורים להקמת כאב, כגון דלקת, שגשוג והישרדות תאים. [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] מנגנונים אלו ממלאים תפקיד מפתח בכאב הקשור באנדומטריוזיס.

ה-SEC מוגדר כקבוצה של קולטני קנבינואידים אנדוגניים, נוירוטרנסמיטורים ואנזימים הדרושים לביו-סינתזה ופירוק של נוירוטרנסמיטורים, הממוקמים בעיקר במוח, במערכת העצבים המרכזית (CNS) ובמערכת העצבים ההיקפית (PNS). [20] [21]. ECS מעורב בתהליכים פיזיולוגיים רבים, כולל תחושת כאב, תיאבון, מצב רוח וזיכרון, ובתיווך ההשפעות הפסיכואקטיביות של הקנאביס.

קולטני CB1 מתבטאים מאוד ברחם (זהו המיקום בגוף האדם בעל הצפיפות הגבוהה ביותר של קולטני קנבינואידים מלבד המוח), וכן ברקמות שונות שאינן מתרבות. [22] קולטני CB2 מתבטאים בשפע במערכת החיסון, במעיים וברקמות אחרות כגון הריאות, הרחם, הלבלב והעור. [12] מחקרים מראים כי ביציות אנושיות מבטאות קולטני CB1 ו-CB2 ומיקומן משתנה במהלך שלבי הבשלת הביציות. [23] בנוסף, הוכחה נוכחות של אננדמיד (AEA) בנוזלים של מערכת הרבייה הנשית וכן בשחלות. [24] AEA ממלא תפקיד חשוב בפוליקולוגנזה, הבשלת זקיקים לפני ביוץ, הבשלת ביציות וביוץ. [25] מחקר שנערך על נשים העוברות אי פוריות חוץ גופית גילה כי ישנן רמות גבוהות יותר של AEA בפלזמה בזמן הביוץ ורמות נמוכות משמעותית במהלך ההשתלה, לאלו יש חשיבות גבוהה להצלחת ההריון. [26] יתר על כן, שינויים באיתות האנדוקנבינואידים מקדמים הפלה בתחילת ההריון [27] וחושפים את תפקיד המפתח של ECS ברבייה נשית.

בדומה לסרטן, תאי רירית הרחם אינם עוברים אפופטוזיס ונודדים לחלקים אחרים בגוף. בתנאים אידיאליים, המערכת האנדוקנבינואידית, האחראית על שמירת הגוף שלנו באיזון, מקדמת את האפופטוזיס של סוג זה של תאים, ומונעת את התפשטותם. איתן רוסו היה המדען הראשון שתיאר שחסר בטון האנדוקנבינואידי מוביל להתפתחות פתולוגיות מסוימות. רוסו מציע כי חוסר השליטה בהתרבות תאי רקמת רירית הרחם והגירה שלהם כתוצאה מכך נובע מתפקוד לקוי של קולטני הקנבינואידים (CB1 ו-CB2). [28]

קנאבידיול (CBD), על ידי הפעלת קולטני משנה פוטנציאליים ונילואידי חולף (TRPV1), גורם לחוסר רגישות שלהם, ומחליש את תחושת הכאב. יתר על כן, קנאבידיול פועל באמצעות הקולטן GPR18. קולטן אחרון זה מופעל על ידי מספר שומנים אנדוגניים והגירוי שלו משפר את נדידת התאים. ידוע ש-GPR18 מופעל על ידי N-arachidonylglycine (NAGly), מרכיב הנוצר מפירוק אננדמיד על ידי האנזים FAAH. קנאבידיול מעכב את היווצרות FAAH, ובכך מקטין את חילוף החומרים של אננדמיד ל-NAGly (מעורר GPR18) ומטבוליטים אחרים. בנוסף, CBD כבר הוכח כאנטגוניסט GPR18, מה שמגלה את חשיבותו במניעת התפשטות חריגה של רקמת רירית הרחם. [29]

ניסויים קליניים

Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) הוא אחד המרכיבים הפסיכואקטיביים של הצמח קנאביס סאטיבה ומספר מחקרים קליניים בבעלי חיים מצביעים על יעילותו בהקלה על כאב כרוני [30] [31] [32] [33] [34] [35] באמצעות הפעלה של קולטני קנבינואידים מצמידים לחלבון G (CB1 ו-CB2).

בשנת 2020 בוצע ניסוי קליני בחולדות עם אנדומטריוזיס. מתן 2 מ"ג/ק"ג של THC במשך 32 ימים הוביל לעיכוב ברור של התפתחות ציסטות רירית הרחם. ההשפעה החרדה נצפתה עם מינונים נמוכים יותר של THC (0,3 מ"ג/ק"ג), המעידה על ההשפעה הדו-פאזית של פיטוקנבינואידים. הנתונים שהתקבלו במחקר פרה-קליני זה מדגישים את העניין של מחקר קליני על מנת להעריך את ההשפעות של מינונים מתונים של THC בחולים עם אנדומטריוזיס. [36]

Sanchez וחב' ערכו מחקר [13] שבו השוו המחברים את רמות הפלזמה של אנדוקנבינואידים [AEA, oleoylethanolamide (OEA) ו-palitoylethanolamide (PEA)) בנשים עם כאב הקשור לאנדומטריוזיס. מחקר זה חשף עלייה משמעותית במעבירים עצביים אלו וירידה בביטוי CB1. תוצאה זו מציעה ויסות של לולאת המשוב השלילי, אשר עלול לפגוע ביכולתם של מתווכים אלו לשלוט בכאב בחולים עם אנדומטריוזיס. התסמינים השכיחים ביותר של כאב הקשורים לאנדומטריוזיס הם כאבי אגן כרוניים, דיסמנוריאה ודיספרוניה, ולכן המחברים מדדו את רמות האנדוקנבינואידים הללו בנשים שסבלו מאחד מהתסמינים הללו. מהערכה זו, הם הגיעו למסקנה שלנשים עם דיסמנוריאה (בינונית עד חמורה) יש רמות גבוהות של AEA ולנשים עם dyspareunia (בינוני עד חמור) יש רמות גבוהות יותר של AEA. התוצאה של מחקר זה מציעה כי חוסר ויסות ECS עשוי להיות מעורב בהתקדמות של סימפטומים הקשורים לאנדומטריוזיס.

בשנת 2017, באוסטרליה, נערך שאלון מקוון בקרב נשים בין 18 ל-45 עם אבחנה של אנדומטריוזיס, שאושרה בניתוח. נשאלו מספר שאלות, כגון סוג הטיפול אליו פנו, שינויים בתסמינים, שימוש בתרופות אחרות, עלויות טיפול ותופעות לוואי. הם ניתחו כ-484 תגובות שבהן 76% מהנשים דיווחו שהן פנו לטיפול בקנבינואידים. היעילות במונחים של הפחתת כאב בקבוצה שפנתה לטיפול בקנבינואידים הייתה גבוהה, כאשר כ-56% הפחיתו את צריכת התרופות האחרות בפחות ממחצית. כמו כן דווח על שיפור באיכות השינה, בחילות והקאות. [37]

Sinclair, J., Smith, CA, Abbott, J., Chalmers, KJ, Pate, DW, & Armor, M. (2019). שימוש בקנאביס, אסטרטגיית ניהול עצמי בקרב נשים אוסטרליות עם אנדומטריוזיס: תוצאות מסקר מקוון לאומי. כתב עת למיילדות וגינקולוגיה קנדה. doi:10.1016/j.jogc.2019.08.033

עד כה לא בוצעו ניסויים קליניים במטרה להעריך את הפוטנציאל הטיפולי של קנאביס בנשים עם אנדומטריוזיס.

הדוגמה הקרובה ביותר הייתה ניסוי קליני אקראי מבוקר פלצבו [38] שבו נחקרה היעילות של PEA), מולקולת איתות של שומנים אנדוגניים (בדומה לאננדמיד), הניתנת במקביל לטרנספולידטין (מבשר טבעי של רזברטרול) לטיפול ב- כאבי אגן כרוניים הקשורים לאנדומטריוזיס.

מנגנון הפעולה של PEA תואר לראשונה בשנת 1957 על ידי חתן פרס נובל ופרופסור ריטה לוי-מונטלצ'יני [39]. PEA נחשב למאפנן ECS מכיוון שהוא מעצים את האפקט פמליה, הפחתת הפירוק האנזימטי של אננדמיד והגברת הזיקה שלו לקולטנים שלו.

""המשמעות הקלינית של אנדוקנבינואידים בטיפול בכאב אנדומטריוזיס"

במחקר זה, הטיפול ב-PEA/transpolidatin היה מבטיח, והוכח כיעיל יותר מאשר פלצבו בשליטה על קוליק, דיספאריון וכאבי אגן באופן כללי. עם זאת, זה לא היה יעיל כמו ה-NSAIDs בשימוש באותו ניסוי.

התוצאות מעודדות מבחינת שיפור בכאבי האגן, שכן כל המחקרים הקליניים הראו שיפור מובהק סטטיסטית בדיסמנוריאה וב-CPP. ניסוי הביקורת האקראי שנערך על ידי Cobellis וחב', [38] גילה תוצאות טובות יותר מאשר פלצבו, אך ירידה פחות משמעותית בתסמינים מאשר בשימוש ב-NSAIDs. עם זאת, נראה כי לשימוש בתרופות NSAID יש יותר תופעות לוואי בשימוש ארוך טווח ויותר התוויות נגד.

מחקרים שבדקו "חיי מין של נשים" או "דיספרוניה" [19] [39] [40] הראו שיפור משמעותי עם השימוש ב-PEA. נקודה בולטת נוספת היא שאף אחד מהמחקרים הללו לא דיווח על תופעות לוואי שליליות.

שני ניסויים קליניים עם פיטוקנבינואידים נערכים כעת:

– מחקר שלב II פתוח, המתקיים בבית החולים קליניק דה ברצלונה, שבו תוערך היעילות של מתן THC ו-CBD 1:1 לחולים עם היפראלגיה כתוצאה מאנדומטריוזיס. [41]

– שלב III, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, המתקיים במרכז הרפואי Milton S. Hershey, שבו היעילות של הטיפול המשלים של CBD (10-20mg) עם טיפול הורמונלי (norethindrone acetate) בביקורת של כאבים הנובעים מאנדומטריוזיס. [42]

מסקנה

אנדומטריוזיס קשורה למחסור ב-ECS, מה שמסביר בחלקו את החמרת הכאב עקב רמות נמוכות של קולטני CB1 ברקמת רירית הרחם. אפנון SEC נראה כאסטרטגיה טיפולית טובה, שכן הוא מכוון לקולטני CB1 המתבטאים ברמה היקפית, ובכך שולט בכאב, מווסת את המערכת ההורמונלית והחיסונית, מפחית את השגשוג, הגברת האפופטוזיס ומנרמל מנגנונים פולשניים ומנגנונים של ניאואנגיוגנזה.

עם הנתונים המוצגים, גם המסקנה היא שפיטוקנבינואידים הם כלי יעיל בהקלה על כאבים ושיפור איכות החיים של נשים עם אנדומטריוזיס. על מנת שטיפול מבוסס קנבינואידים יתבצע בצורה בטוחה ויעילה, יש צורך במעקב של איש מקצוע בתחום הבריאות.

ביבליוגרפיה

[1] Zondervan KT, Becker CM, Koga K, Missmer SA, Taylor RN, Viganò P. Endometriosis. רדיולוגיה רפואית. 2019;4:9. doi: 10.1038/s41572-018-0008-5

[2] Fourquet J, Báez L, Figueroa M, Iriarte RI, Flores I. כימות ההשפעה של תסמיני אנדומטריוזיס על איכות החיים הקשורה לבריאות ופרודוקטיביות העבודה. פוריות ועקרות. 2011;96:107–112. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.095.

[3] Márki G, Bokor A, Rigó J, Rigó A. כאב פיזי וויסות רגש כגורמים הניבויים העיקריים של איכות חיים הקשורה לבריאות בנשים החיות עם אנדומטריוזיס. רבייה אנושית. 2017;32:1432–1438. doi: 10.1093/humrep/dex091.

[4] Ross RA, Kaiser UB. המחיר הרגשי של אמצעי מניעה. ביקורות טבע אנדוקרינולוגיה. 2017;13:7–9. doi: 10.1038/nrendo.2016.194.

[5] Skovlund CW, Mørch LS, Kessing LV, Lidegaard Ø. קשר של אמצעי מניעה הורמונליים עם דיכאון. JAMA פסיכיאטריה. 2016;73:1154–1162. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.2387.

[6] גארי ר. היעילות של כריתה לפרוסקופית של אנדומטריוזיס. חוות דעת נוכחית במיילדות וגינקולוגיה. 2004;16:299–303. doi: 10.1097/01.gco.0000136496.95075.79.

[7] Armor M, Sinclair J, Chalmers KJ, Smith CA. אסטרטגיות ניהול עצמי בקרב נשים אוסטרליות עם אנדומטריוזיס: סקר מקוון לאומי. BMC רפואה משלימה ואלטרנטיבית. 2019;19:17. doi: 10.1186/s12906-019-2431-x

[8] 28. Nieto R, Raichle KA, Jensen MP, et al. . שינויים באמונות הקשורות לכאב, בהתמודדות ובקטסטרופה מנבאים שינויים בעוצמת הכאב, בהפרעות כאב ובתפקוד פסיכולוגי אצל אנשים עם ניוון שרירים מיוטוניים וניסטרופיה פנים-קפולו-הומרלית. Clin J Pain. 2012;28:47–54

[9] Vercellini P, Somigliana E, Buggio L, et al. . "אני לא יכול לקבל שום סיפוק": דיספאריוניה עמוקה ותפקוד מיני אצל נשים עם אנדומטריוזיס רקטווגינלית. פורה סטרילי. 2012;98

[10] Quartana PJ, Campbell CM, Edwards RR. אסון כאב: סקירה ביקורתית. מומחה Rev Neurother. 2009;9:745–758

[11] Culley L, Law C, Hudson N, et al. . ההשפעה החברתית והפסיכולוגית של אנדומטריוזיס על חייהן של נשים: סקירה נרטיבית ביקורתית. הממ עדכון לשחק. 2013;19:625–639

[12] Sanchez AM, Vigano P, Mugione A, et al. . הקשרים המולקולריים בין מערכת הקנבינואידים ואנדומטריוזיס. Mol Hum Reprod. 2012;18:563–571

[13] Sanchez AM, Cioffi R, Vigano P, et al. . רמות סיסטמיות גבוהות של אנדוקנבינואידים ומתווכים קשורים לאורך המחזור החודשי בנשים עם אנדומטריוזיס. לשחק Sci. 2016;23:1–9

[14] Dmitrieva N, Nagabukuro H, Resuehr D, et al. . מעורבות אנדוקנבינואידית באנדומטריוזיס. כְּאֵב. 2010;151:703–710

[15] D, Besana A, Vigano P, et al. . המערכת האנדוקנבינואידית מסדירה את הגירה של תאי סטרומה רירית הרחם באמצעות קולטן קנבינואיד 1 באמצעות הפעלה של מסלולי PI3K ו-ERK1/2. פורה סטרילי. 2010;93:2588–2593

[16] Morotti M, Vincent K, Becker CM. מנגנוני כאב באנדומטריוזיס. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016. DOI:10.1016/j.ejogrb.2016.07.497

[17] CM, Mihalyi A, Simsa P, et al. . תפקידם של ציטוקינים בדיבור צולב רירית הרחם-צפק והתפתחות אנדומטריוזיס. חזית Biosci. 2009;1:444–454

[18] Kobayashi H, Yamada Y, Morioka S, et al. . מנגנון יצירת כאב לכאבי אגן הקשורים לאנדומטריוזיס. Arch Gynecol Obstet. 2014;289:13–21

[19] Giugliano E, Cagnazzo E, Soave I, et al. . השימוש האדג'ובנטי של N-palmitoylethanolamine ו-transpolydatin בטיפול בכאב רירית הרחם. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;168:209–213

[20] Brawn J, Morotti M, Zondervan KT, et al. . שינויים מרכזיים הקשורים לכאבי אגן כרוניים ואנדומטריוזיס. הממ עדכון לשחק. 2014;20:737–747

[21] Morotti M, Vincent K, Brawn J, et al. . בקר CM. שינויים היקפיים בכאב הקשור לאנדומטריוזיס. עדכון משחק אנושי. 2014;20 717–736

[22] Resuehr D, Glore DR, Taylor HS, et al. . ויסות תלוי פרוגסטרון של ביטוי קולטן קנבינואיד רירית הרחם מסוג 1 (CB1-R) מופרע בנשים עם אנדומטריוזיס ובתאים סטרומליים מבודדים שנחשפו ל-2,3,7,8-טטרכלורודיבנזו-p-דיוקסין (TCDD). פורה סטרילי. 2012;98:948–956.e1

[23] Peralta L, Agirregoitia E, Mendoza R, et al. . ביציות אנושיות מבטאות קולטני קנבינואידים CB1 ו-CB2 ושינויי הלוקליזציה שלהם בשלבי הבשלת הביציות השונים. בתוך: IV European Workshop on Cannabinoid Research, 7-10 במאי, 2009 S. Lorenzo de El Escorial: מדריד, ספרד, 146

[24] Schuel H, Burkman LJ, Lippes J, et al. . N-Acylethanolamines בנוזלי רבייה אנושיים. Chem Phys Lipids. 2002;121:211–227

[25] El-Talatini MR, Taylor AH, Elson JC, et al. . לוקליזציה ותפקוד של המערכת האנדוקנבינואידית בשחלה האנושית. PLoS One 2009;4:e457–9.

[26] El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC. תנודתיות ברמות האננדמיד מהביוץ ועד להריון מוקדם בנשים בהפריה חוץ גופית-העברת עוברים, והוויסות ההורמונלי שלה. הממ שחק. 2009;24:1989–1998

[27] Chan HW, McKirdy NC, Peiris HN, et al. . תפקיד האנדוקנבינואידים בהריון. שִׁעתוּק. 2013;146, R101–R109

[28] Bouaziz J, Bar On A, Seidman DS, Soriano D (2017) המשמעות הקלינית של אנדוקנבינואידים בטיפול בכאב אנדומטריוזיס, מחקר על קנאביס וקנבינואידים 2:1, 72–80, DOI: 10.1089/can.2016.0035

[29] Pertwee, Handbook of Cannabis, הוצאת אוניברסיטת אוקספורד.

[30] De Vry J, Kuhl E, Franken-Kunkel P, Eckel G. אפיון פרמקולוגי של מודל פגיעות התכווצות כרונית של כאב נוירופתי. כתב העת האירופי לפרמקולוגיה. 2004;491:137–148. doi: 10.1016/j.ejphar.2004.03.051.

[31] Harris HM, Sufka KJ, Gul W, ElSohly MA. השפעות של Delta-9-Tetrahydrocannabinol וקנבידיול על נוירופתיה הנגרמת על ידי ציספלטין בעכברים. מפעל רפואי. 2016;82:1169–1172. doi: 10.1055/s-0042-106303.

[32] King KM, Myers AM, Soroka-Monzo AJ, Tuma RF, Tallarida RJ, Walker EA, Ward SJ. השפעות בודדות ומשולבות של Δ9-tetrahydrocannabinol וקנבידיול במודל עכבר של כאב נוירופתי המושרה על ידי כימותרפיה. כתב העת הבריטי לפרמקולוגיה. 2017;174:2832–2841. doi: 10.1111/bph.13887.

[33] Ueberall M, Essner U, Mueller-Schwefe GHH. יעילות וסבילות של תרסיס אור-מוקוזלי THC:cbd כמדד נוסף בחולים עם כאב כרוני חמור: ניתוח של נתוני עולם אמיתי פתוח של 12 שבועות שסופקו על ידי ה-Pain e-Registry הגרמני]]> Journal of Pain Research. 2019;12:1577–1604. doi: 10.2147/JPR.S192174.

[34] Williams J, Haller VL, Stevens DL, Welch SP. ירידה ברמות הבסיס של אופיואידים אנדוגניים במכרסמים סוכרתיים: השפעות על מורפיום ואנטינוציספציה הנגרמת על ידי דלתא-9-טטרהידרוקנבינואידים. כתב העת האירופי לפרמקולוגיה. 2008;584:78–86. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.12.035.

[35] F. Whiting Pet et. al, קנבינואידים לשימוש רפואי סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. JAMA. 2015;313(24):2456-2473. doi:10.1001/jama.2015.6358

[36] Escudero-Lara A, Argerich J, Cabañero D, Maldonado R. השפעות משנות מחלה של Δ9-tetrahydrocannabinol טבעי בכאב הקשור לאנדומטריוזיס. 2020 14 בינואר. doi: 10.7554/eLife.50356

[37] Sinclair, J., Smith, CA, Abbott, J., Chalmers, KJ, Pate, DW, & Armor, M. (2019). שימוש בקנאביס, אסטרטגיית ניהול עצמי בקרב נשים אוסטרליות עם אנדומטריוזיס: תוצאות מסקר מקוון לאומי. כתב עת למיילדות וגינקולוגיה קנדה. doi:10.1016/j.jogc.2019.08.033

[38] Cobellis L, Castaldi MA, Nocerino A, et al. . מיקרוניזציה N-palmitoylethanocamine וטרנספולידטין בניהול כאבי אגן הקשורים לאנדומטריוזיס. Giornale Ital Ostetr Ginecol. 2010;32:160–165

[39] Aloe L, Leon A, Levi-Montalcini R. A הציע התנהגות של מנגנון שליטה אוטקואיד. פעולות סוכנים. 1993;39:145–147.

[40] Lo Monte G, Soave I, Marci R. [ניהול של palmitoylethanolamide (PEA)-transpolydatin מיקרוני בטיפול בכאבי אגן כרוניים בנשים שנפגעו מאנדומטריוזיס: תוצאות ראשוניות]. מינרווה גינקול. 2013;65:453–463

[41] ניסוי קליני - השפעת קנבינואיד (THC / CBD 50%) על היפראלגיה בחולים עם אנדומטריוזיס עמוקה (EdomTHC)

[42] ניסוי קליני - "קנבידיול וניהול כאבי אנדומטריוזיס" 

____________________________________________________________

* סוראיה טומאס é אחות, מורשה מבית הספר לאחיות של קוימברה בשנת 2015. היא עבדה בטיפול נמרץ של ניתוחי לב-חזה והשתלת ריאות בליסבון. כיום הוא עובד במרכז עמוד השדרה, בשירות ניתוחי עמוד שדרה וביחידה לטיפול נמרץ לכירורגיה כללית בבית החולים דה לוז בקוימברה, העיר שבה הוא מתגורר. חובב תחום הקנאביס הרפואי, חבר במועצה המדעית של המצפה הפורטוגזי לקנאביס רפואי, נכח בכנסים בתחום זה (קנאביס רפואי פורטוגל, קנאביס אירופה, CannX, בין היתר) וקיבל תואר שני ב GMP's for Medicinal Cannabis, קורס שנערך על ידי המצפה הפורטוגזי של קנאביס רפואי בשיתוף עם המעבדה הצבאית לכימיקלים ותרופות והפקולטה לרוקחות של אוניברסיטת ליסבון. יו"ר מועצת המנהלים של APCANNA – Associação Portuguesa de Informação sobre Cannabis, מתכוון לפתח פרויקטים המוקדשים להפצה, חינוך והדרכה בקנאביס רפואי עבור אנשי מקצוע בתחום הבריאות והציבור הרחב, ובכך לקדם מצוינות בפרקטיקה מקצועית וגישה בטוחה ויעילה לקנבינואידים טיפולים.