דניאל פיומלי: "דבר אחד שאנחנו צריכים להבין על המערכת האנדוקנבינואידית הוא שהיא משתנה הרבה עם הגיל"

דניאל פיומלי, שנחשב לאחד החלוצים במחקר על המערכת האנדוקנבינואידית, החל לחקור את המנגנונים הביולוגיים של מערכת מורכבת זו בשנת 1992, עם גילוי האננדמיד, האנדוקנבינואיד הראשון שזוהה. הקריירה האקדמית שלו לקחה אותו לניו יורק, פריז וכיום, לאוניברסיטת קליפורניה, אירווין, שם פיומלי היה שחקן מפתח בהבנת תהליכי הסינתזה וההתפרקות של אנדוקנבינואידים ובפיתוח מעכבים שיכולים להיות להם יישומים טיפוליים.

פיומלי למד מדעי המוח בניו יורק עם ג'יימס ה. שוורץ ואריק ר. קנדל בבית הספר לרפואה וכירורגיה של אוניברסיטת קולומביה, והשיג את הדוקטורט שלו בין 1983 ל-1988. מאוחר יותר הוא עשה פוסט-דוקטורט עם פול גרינגארד באוניברסיטת רוקפלר ועבד ב-INSERM (המכון הלאומי לבריאות ומחקר רפואי בפריז, לפני שהצטרף למכון למדעי המוח בלה ג'ולה והצטרף לבית הספר לרפואה באוניברסיטת קליפורניה, אירווין, שם הוא כיום הקתדרה למדעי המוח של לואיז טרנר ארנולד ופרופסור לאנטומיה ונוירוביולוגיה, פרמקולוגיה וכימיה ביולוגית.

מעניין, שניים מהמנטורים הראשוניים שלו (קנדל וגריינגארד) קיבלו את פרס נובל בשנת 2000 על תרומתם לרפואה. פיומלי מצדו תרם תרומה חשובה להבנת תפקודם של מתווכי שומנים במוח ובמערכת העצבים והבהיר את המסלולים הביוכימיים המעורבים ביצירה ובנטרול של אנדוקנבינואידים שמקורם בשומנים – אננדמיד ו-2-ארכידונוילגליצרול (2-AG), וגילו מספר תפקידים פיזיולוגיים אלו.

בראיון קצר זה (למרבה הצער לדניאל פיומלי היו מחויבויות אחרות ולא היה לנו יותר זמן להתעמק בכמה נושאים רלוונטיים), החוקר האיטלקי-אמריקאי מדבר על ההתקדמות המדעית של העשורים האחרונים, המערכת הפרקנבינואידית, האבולוציה של תחום הקנאביס הרפואי וכיצד המערכת האנדוקנבינואידית האנושית משתנה לאורך החיים:כשאתה צעיר או בוגר, או כשאתה זקן, המערכת האנדוקנבינואידית משנה את תפקודה", הסביר, ושינה את האופן שבו היא באה לידי ביטוי בכל אדם..

פיומלי גם הזהיר מהחשיבות של החלטות רגולטוריות מבוססות ראיות. "עתיד הקנאביס הרפואי די עגום כרגע, אבל הצמח כאן כדי להישאר", אמר ל-CannaReporter®, והדגיש שממשלות חייבות לבחון את הנתונים והראיות לפני קבלת החלטות שמשפיעות על מיליוני אנשים.

פרופסור דניאל פיומלי, תודה על קבלת הראיון הזה. הוא חוקר אנדוקנבינואידים כבר הרבה זמן, אפילו הייתי אומר שהוא בין החוקרים הוותיקים בתחום הזה. מתי התחלת ולמה החלטת לחקור יותר בתחום הזה? 

התחלתי בדצמבר 1992, כאשר פורסם מאמר בכתב העת Science, שזיהה את התרכובת האנדוקנבינואידית הראשונה שנקראת אננדמיד, ולתרכובת הזו היו קווי דמיון כימיים לכיתה של מולקולות שכבר למדתי כפוסט דוקטורט. באותה תקופה, ב-1992, למדתי בג'וניור קולג' וחיפשתי משהו חדש ומרגש לעשות. כאשר מאמר זה פורסם וראיתי את המבנה הכימי של תרכובת זו, הבנתי שיהיה טוב מאוד לנסות לברר כיצד התרכובת נוצרה ומתכלה ולכן להראות את תפקידה הפיזיולוגי. וככה התחלתי. 

"במשך תקופה של חמש שנים, זיהינו, לראשונה, כיצד אננדמיד מיוצר על ידי תאים, על ידי נוירונים, ולאחר מכן כיצד הוא מתכלה."

התחלת באיטליה או שהיית כבר בארה"ב? 

באותה תקופה הייתי בצרפת, בפריז. הייתי מנהל מחקר ב-INSERM, המכון הלאומי לחקר רפואה ובריאות, וזו הייתה העבודה שלי באירופה, לאחר שביליתי שבע שנים בניו יורק כסטודנט, דוקטורנט וכפוסט דוקטורנט. 

דניאל פיומלי במהלך הצגתו בכנס IMCCB באוניברסיטת ברן, פברואר 2025. צילום: לורה ראמוס | CannaReporter®

המצגת שלך היום [ב-IMCBB, אוניברסיטת ברן] הייתה על אננדמיד וקנבינואידים אחרים, אבל אני מתאר לעצמי שהעבודה שלך עברה שינויים רבים במהלך הקריירה שלך. שכשהתחלת לחקור את המערכת האנדוקנבינואידית, מה למדת ומה היו התגליות העיקריות? 

יש לציין שהמילה אנדוקנבינואיד לא הייתה קיימת בשנת 1992. לא ידענו שיש מקבילה אנדוגנית לטטרהידרוקנבינול (THC) בקנאביס. כאשר התגלו קולטנים לקנבינואידים, כלומר כאשר התגלה ש-THC פועל על ידי שילוב עם קולטן על קרום התא, אנשים החלו לחפש מולקולות אנדוקנבינואידיות. וכאשר זוהה הראשון, ואחר כך זוהה השני, התברר שחשוב להבין כיצד נוצרו התרכובות שלהם, האנזימים המעורבים בייצורם, האנזימים המעורבים בפירוק שלהם. וככה התחלתי. ראשית, הייתה לי מעבדה קטנטנה. היה בחור אורח ותלמיד; בשלב מסוים הגיע פוסט דוקטורט אחר. זו הייתה מעבדה קטנה מאוד, אבל מה שניסינו לעשות זה להבין איך אננדמיד, תחילה, ואחר כך 2AG (2AG הוא האנדוקנבינואיד השני), מיוצרים ונהרסים על ידי תאים, כי כל האותות שתאי המוח שלנו משתמשים בהם צריכים להיות מיוצרים באופן טבעי, אבל הם גם צריכים להיהרס. אז בשנים שבין 1992 ל-1997 לערך, כלומר במשך תקופה של חמש שנים, זיהינו לראשונה כיצד אננדמיד מיוצר על ידי תאים, על ידי נוירונים, ולאחר מכן כיצד הוא מתכלה. שתי תצפיות אלו נעשו במקביל. ואז בשנת 1997, גילינו כיצד מייצרים ומתכלים של 2AG. ועד אז, תחום הלימודים קצת גדל. זה עדיין היה שדה קטן מאוד; מעט מאוד אנשים עבדו באזור זה. אבל היא התבגרה קצת והיה ברור שאנדוקנבינואידים הם חשובים. אז התחלתי לשתף פעולה עם כימאים כדי לנסות לפתח מולקולות שיאפשרו לנו להבין את התפקודים הפיזיולוגיים של האנדוקנבינואידים. וזה אומר לייצר מולקולות, ליצור מולקולות שיכולות לחסום, למשל, את הפירוק של אנדוקנבינואידים, כי אם חוסמים את סילוק התרכובת, התרכובת מצטברת, נכון? זה מצטבר במוח כי אין מה להרוס אותו. ועכשיו אנחנו יכולים לחשוף או לחשוף השפעות שהתרכובת אינה מייצרת בדרך כלל. אז זה שונה מלתת, נניח, THC לבעלי חיים, כי כאשר אנו נותנים THC, אנו בעצם מפעילים את כל הקולטנים לקנבינואידים ללא הבחנה. אבל אם במקום זאת יש לנו מולקולות שחוסמות את הפירוק של אנדוקנבינואיד כזה או אחר, אז נוכל לראות מה כל אנדוקנבינואיד בודד עושה, רק על ידי התבוננות בתגובות שאנו רואים. והתמזל מזלנו שבסביבות אותו הזמן, הומצא האנטגוניסט הראשון לקולטן הקנבינואידים בסאנופי בצרפת, והשתמשנו בזה גם בעבודה שלנו. 

"כשאתה צעיר או בוגר, או כשאתה זקן, המערכת האנדוקנבינואידית משנה את תפקודה"

היה מעניין לראות במצגת שלך כמה מכתבים שהוחלפו עם פרופסור רפאל מחולם. איך זה היה, בתקופה שגילית משהו ממש חדש, לשתף פעולה עם מישהו כמו רפי? אתה יכול לספר לנו קצת יותר על זה? 

ובכן, אתה יודע, זכיתי ובעל מזל גדול, כי התחנכתי בין אוניברסיטת קולומביה לאוניברסיטת רוקפלר, עם שני אנשים, למעשה שלושה אנשים עיקריים, שניים מהם המשיכו לזכות בפרס נובל כמה שנים מאוחר יותר. אז הייתי רגיל למדע ברמה גבוהה. התזה שלי פורסמה כמאמר מלא בכתב העת Nature. היו לי שבעה מאמרים מהעבודה שלי. הייתי רגיל מאוד לפרודוקטיביות מדעית ברמה גבוהה. וזה היה במהלך שבע השנים שהייתי בניו יורק. אז כשנסעתי לפריז, צרפת, העבודה התנהלה יפה, אבל גילוי האננדמיד והעובדה שהמעבדה שלנו הצליחה לעשות התקדמות משמעותית בהבנת התפקיד הפיזיולוגי של האננדמיד, זה נראה בבירור כמו צעד ענק קדימה. בזמנו, כולם הבינו שאנחנו עובדים על משהו שכנראה הולך להיות מחליף משחק גדול - כי לא ידענו בוודאות - וזה עומד לשנות את פני מדעי המוח, וזה קרה, במובנים רבים, כי היו בערך 50-75 מאמרים על קנבינואידים לפני 1995/1996 ואז זה פשוט הרקיע שחקים! מהר מאוד גילו שאנדוקנבינואידים הם בסיסיים לוויסות הפלסטיות הסינפטית ואולי אני יכול לספר לכם את הסיפור הזה, כי זה משהו שלא סיפרתי היום. 

כַּמוּבָן! איזה סיפור אתה רוצה לספר לנו? 

כשתחום הקנאביס היה קטן מאוד ולא טוב במיוחד, רוב החוקרים לא היו חוקרים איכותיים במיוחד והרגשתי רע עם זה, כי הבנתי שאני אלך למפגשים האלה והמצגות לא היו מאוד מעניינות. במילים אחרות, הבנתי שהם לא מתייחסים לנושאים החשובים באמת. ובאופן אישי, אני לא חושב שאני מספיק חכם כדי לענות על כל השאלות האלה. אז חשבתי שאולי דבר אחד שאנחנו יכולים לעשות הוא לנסות למשוך כמה מדעני מוח מובילים לפרויקט הזה. איך עושים את זה? ובכן, הדרך שעשינו את זה הייתה כדלקמן: כשהחלטנו לעבוד על איך מייצרים 2AG וקיבלנו את התוצאות שמראות שהוא קיים במוח, בריכוזים גבוהים (הוא מיוצר פיזיולוגית ועושה עוד מספר דברים מאוד מעניינים), אז השאלה הייתה: איך "אורזים" את הגילוי הזה? אז מה שעשיתי זה... היה לי עמית ב-Scripps [Scripps Research] שעשה עבודה רבה על פוטנציאל ארוך טווח [LTP], שהוא סוג של מתאם עצבי של זיכרון. ו-LTP, באותה תקופה, היה הנושא הכי חם שאפשר במדעי המוח! כל האנשים החשובים עבדו על LTP והחלטתי לראות מה 2AG יעשה ל-LTP שעלול לשנות אותו ולמעשה מעכב אותו לחלוטין. זה הוכח מאוחר יותר, שאנדוקנבינואידים מווסתים פוטנציציה ארוכת טווח בהיפוקמפוס, מבנה חשוב מאוד במוח, שמשתתף ביצירת הזיכרון. אז חיברנו את זה יחד וקראתי לזה האנדוקנבינואיד במוח שמווסת את ה-LTP, בידיעה ש-LTP יעניין אוטומטית את כל מדעני המוח המובילים. ולמעשה, זה בדיוק מה שקרה. היה לי מזל גדול. היו מספר מדעני מוח חזקים מאוד, חשובים מאוד בתחום הפלסטיות הסינפטית, שקראו את העיתון Nature (כי לטבע יש קהל קוראים עצום) והתחילו לעבוד עליו. אני חושב שזו הייתה אחת הסיבות לכך שכמות הפרסומים ואיכות הפרסומים זינקו לאחר מכן. כי לפני כן, אתה יודע, זה היה סוג של מבנה משפחתי: כולם הכירו אחד את השני, זה היה מאוד מסביר פנים, והם קיבלו כסף מהמכון הלאומי להתעללות בסמים (NIDA) כדי להראות ש-THC רע לנו. מבחינה איכותית, זה לא היה טוב במיוחד והמצב השתנה באופן דרסטי. 

ומה כרגע המוקד העיקרי של המחקר שלך? איך זה מתורגם לפרקטיקה קלינית? או איך זה יכול לעזור לחולים בעתיד?

אנו מנסים כעת להבין כיצד THC משנה את הפיזיולוגיה בתקופות קריטיות של התפתחותו של אדם. כי דבר אחד שאנחנו צריכים להבין על המערכת האנדוקנבינואידית הוא שהיא משתנה הרבה עם הגיל. אז כשאתה צעיר או בוגר, או כשאתה זקן, המערכת האנדוקנבינואידית משנה את תפקודה. וזה חשוב, כי אם אתה משתמש בקנאביס מוקדם בחיים, או אם אתה משתמש בו כשאתה, נגיד, בן 40 או 50, המערכת שונה לחלוטין.

"המערכת הפרקנבינואידית מורכבת בעצם ממולקולות אחרות שפועלות יחד עם, או נגד, אננדמיד ו-2AG, ומפעילות קולטנים שונים במגוון דרכים שונות."

ד"ר איתן רוסו אמר שהסבילות ל-THC פוחתת עם הגיל. 

כן, זה מה שאנחנו חושבים. כן זה נכון. אנו עובדים כעת עם תמיכה מהמכון הלאומי לבריאות. אנו פועלים להבין כיצד חשיפה ל-THC בגיל ההתבגרות משנה באופן מתמשך או קבוע את הפיזיולוגיה של הגוף. אנחנו עושים את זה בעכברים וחולדות, בזכרים ובנקבות, ומה שאנחנו מגלים זה של-THC יש ​​למעשה השפעות רחבות מאוד, לפעמים במקומות לא צפויים, ולפעמים הוא עושה דברים ממש לא רגילים. זהו, אם כן, אחד מקווי החקירה המרכזיים. ואז אנחנו ממשיכים לעבוד על פיתוח חומרים המפריעים למערכת האנדוקנבינואידית. גילינו, בשנות ה-2000, כלומר לפני כ-20 שנה, את המעכבים הראשונים של פירוק אננדמיד. גילינו מעכבים שעוברים ל-CNS (מערכת העצבים המרכזית) או שאינם הולכים למערכת העצבים המרכזית, כך שניתן לחסום את הפירוק במוח או מחוץ למוח. גילינו מעכבים לאנזים שהורס אנדוקנבינואיד אחר, 2 AG. אחר כך שמנו את זה בצד כי היינו עסוקים מדי, והמשכנו לעבוד על זה, כמו גם על דברים אחרים באזור הגדול האחר שהוא משהו שאנחנו קוראים לו המערכת הפרקנבינואידית. אז המערכת הפרקנבינואידית מורכבת בעצם ממולקולות אחרות שפועלות יחד עם, או נגד, אננדמיד ו-2AG, ומפעילות קולטנים שונים במגוון דרכים שונות. זו הסיבה שאנו קוראים לזה פרקנבינואיד, כי סעיף, ביוונית, פירושו "מסביב", כמו בפרמדיק, למשל, ולכן אנחנו מנסים, גם בתחום הזה, לעשות את אותו הדבר כמו שעשינו במערכת האנדוקנבינואידית. פיתחנו בדיקות כימיות כדי לנסות להבין כיצד המערכת פועלת והשתמשנו בבדיקות אלו לשאול שאלות פיזיולוגיות, בתקווה שאם הבדיקות יהיו שימושיות, הן עשויות להיות מיושמות גם באזור הקליני או שניתן ליצור מולקולות טובות יותר. לאחר מכן ניתן יהיה ליישם אותם על האזור הקליני.  

אני יודע שלצערי יש לנו מעט זמן לראיון, אז גם רציתי לשאול אותך: מעבר למדע, איך אתה רואה את עתיד הקנאביס הרפואי ברחבי העולם?  

עתיד הקנאביס הרפואי, כרגע, די קודר, לצערי, כי העולם לא נמצא במקום טוב במיוחד, לדעתי. זו דעתי האישית, אבל דבר אחד שמחזיק אותי הוא שהקנאביס כאן כדי להישאר. אין שום דבר שאתה יכול לעשות כדי למנוע מאנשים להשתמש בו כשהם מרגישים שזה עוזר להם. ואנשים רבים מרגישים שזה עוזר להם להתמודד עם הלחצים של החיים, עם קשיי ההזדקנות, עם המורכבות של עולם מלחיץ מאוד, תחרותי מאוד ובלתי אנושי יותר ויותר. ולמרות שאני לא אדם שרוצה להסתיר את הראש מתחת לסלע, אני מרגיש שגם אם אתה רוצה להתנגד לתקיפה הזו מהחברה, כביכול... כשאתה צריך לישון, אתה צריך שנת לילה טובה, וצריך להירגע בסוף היום, זה מהסיבות האלה שרוב האנשים שאני מכיר משתמשים בקנאביס. אז יש כמה סיכונים, כמובן, אבל זה קורה בכל דבר. אנחנו יכולים להסתכן בשימוש כמעט בכל חומר או פעילות, כולל, אני לא יודע, ספורט, אוכל או הימורים. כל אלה הם דברים שכאשר צורכים אותם בכמות הנכונה, הם טובים, אבל אם אנחנו צורכים יותר מדי מהם, הם הופכים לפתולוגיה. 

מה תהיה העצה שלך לממשלות ולרגולטורים ברחבי העולם בנוגע למפעל הזה? 

לך הביתה! שים מישהו אחר במקומך. לא, ברצינות, זו לא העצה שלי, אבל ככה אני מרגישה. אבל העצה שלי תהיה: עשה את העבודה שלך. תסתכל על הנתונים, כי בלי עובדות אמפיריות, שום מדיניות לא יכולה להחזיק יותר מעונה אחת, כי אתה לא יכול לצאת נגד עובדות אמפיריות. אז אני מבין שנתונים אמפיריים הם חלק מהחלטה שמחוקק צריך לקבל, כי אנחנו בני אדם, יש לנו התנהגויות מורכבות, אבל אם תבסס את ההחלטות שלך לחלוטין על היעדר נתונים אמפיריים, האמת תחזור ותנגוס אותך. וזה "ינשך" לא רק אותך, אלא את כל האנשים שאתה אמור לייצג. 

____________________________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________

מה אתה עושה עם 3 אירו לחודש? הפוך לאחד הפטרונים שלנו! אם אתה מאמין שעיתונאות קנאביס עצמאית היא הכרחית, הירשם לאחת מהרמות של חשבון הפטראון שלנו ותהיה לך גישה למתנות ייחודיות ותוכן בלעדי. אם אנחנו רבים, נוכל לעשות את ההבדל עם מעט!

לורה ראמוס

+ פוסטיםיו

לורה ראמוס, בעלת תואר בעיתונאות מאוניברסיטת קוימברה, בעלת תואר שני בצילום והיא עיתונאית מאז 1998. זוכת פרסי עסקי הקנאביס בקטגוריה "עיתונאית השנה 2024", לורה הייתה כתבת ב-Jernal de Notícias ברומא, איטליה, וקצינת עיתונות במשרד שר החינוך של ממשלת פורטוגל ה-21. יש לה הסמכה בינלאומית בפרמקלצ'ר (PDC) והיא יצרה את ארכיון צילומי אמנות הרחוב "Say What? Lisbon" @saywhatlisbon. לורה, מייסדת שותפה ועורכת של CannaReporter® ורכזת PTMC - קנאביס רפואי פורטוגל, ביימה את הסרט התיעודי "Pacientes" והייתה חלק מקבוצת ההיגוי של הקורס הראשון לתארים מתקדמים ב-GxP לקנאביס רפואי בפורטוגל, בשיתוף פעולה עם המעבדה הצבאית והפקולטה לרוקחות של אוניברסיטת ליסבון.

• לורה ראמוס

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  תאילנד תארח את GrowZone, טורניר הגולף והנטוורקינג הראשון של קנאביס, ב-4 בנובמבר, לפני AIHEF.
• לורה ראמוס

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  תאילנד: בנגקוק מארחת את המהדורה הרביעית של תערוכת הקנביס הבינלאומית אסיה ופורום הקנביס בין ה-5 ל-7 בנובמבר.
• לורה ראמוס

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  "אנחנו, המטופלים" מרחיבים את הרצאות הקנאביס הרפואי והכאב הכרוני לברן ולונדון
• לורה ראמוס

  https://cannareporter.eu/author/partner/

  גרמניה: יבוא קנאביס זינק ב-400%. הממשלה מבקשת מהנציבות האירופית להחמיר את כללי הגישה.