Эндоканнабиноидная система во время беременности

Эндоканнабиноидная система (ЭКС) участвует в нескольких аспектах, присущих репродукции человека, являясь важным элементом в развитии механизмов, связанных с течением здоровой беременности. Передача сигналов эндоканнабиноидов находится под строгим контролем, и любое нарушение этого баланса может стать причиной сбоя репродуктивного процесса. Каннабис содержит фитоканнабиноиды, которые модулируют ECS, и необходимы дополнительные исследования, сосредоточенные на влиянии, которое фитоканнабиноиды посредством своего действия на каннабиноидные рецепторы оказывают на фертильность, исход беременности и здоровье плода.

Беременность — это период беременности у человека, продолжающийся около девяти месяцев, считая от оплодотворения и имплантации яйцеклетки в матку до рождения. Во время беременности в организме матери происходит ряд физиологических изменений, которые поддерживают растущего ребенка и готовят его к рождению. Беременность начинается с оплодотворения яйцеклетки (женской гаметы) сперматозоидом (мужской гаметой).

У человека эмбриогенез, или эмбриональный период, начинается с оплодотворения и продолжается до начала внутриутробного периода. После оплодотворения зигота медленно продвигается по фаллопиевой трубе к матке. На протяжении этого путешествия, продолжающегося более недели, зигота делится на одинаковые клетки. Деление клеток начинается примерно через 24–36 часов после оплодотворения. В конце 4-го дня клеточного деления зигота дает начало твердой сфере из 16 или 32 клеток, называемой морулой. По достижении матки, через пять дней после оплодотворения, морула претерпевает изменения и становится известной как бластоциста. В дальнейшем белковая оболочка бластоцисты растворяется, что позволяет ее трофобластическим клеткам вступить в контакт и прикрепиться к клеткам эндометрия стенки матки. Эмбрион соединяется с эндометрием посредством процесса, называемого имплантацией, который происходит через восемь-десять дней после овуляции.

На четвертой неделе гестационного возраста (вторая неделя эмбрионального возраста) трофобластические клетки, окружающие эмбриональные клетки, проникают глубоко в слизистую оболочку матки, образуя плаценту и эмбриональные оболочки. На этом этапе эмбрион быстро растет и начинают формироваться основные внешние характеристики. Этот процесс, называемый клеточной дифференциацией, приводит к образованию различных типов клеток в организме.

Развитие эмбриона начинается с деления яйцеклетки на множество клеток, и именно на этом этапе начинает формироваться большинство органов, многие из которых функционируют. С восьми недель гестационного возраста эмбрион становится плодом и уже имеет человеческую форму, которая будет непрерывно развиваться вплоть до рождения. Роды происходят в среднем примерно через 38 недель после оплодотворения, что соответствует примерно 40 неделям после начала последней менструации.

Фото: ДР | biotadofuturo.com

Эндоканнабиноидная система и беременность

Эндоканнабиноидная система (ЭКС) — это эндогенная система, присутствующая у всех позвоночных, которая связана с несколькими физиологическими процессами, такими как регуляция аппетита, энергии, иммунитета [42] и репродукции [27]. В эту систему входят каннабиноидные рецепторы, эндоканнабиноиды и ферменты, которые синтезируют и метаболизируют эндоканнабиноиды.

Эндоканнабиноиды представляют собой липидные медиаторы, полученные из цепей полиненасыщенных жирных кислот, которые обладают способностью модулировать несколько процессов, включая репродукцию млекопитающих [58]. Они синтезируются «по требованию» из предшественников фосфолипидов, локализованных в плазматической мембране клеток [43]. Этот метаболизм приводит к выработке двух эндогенных каннабиноидов: анандамида (AEA) и 2-арахидоноилглицерина (2-AG). Первой мишенью AEA и 2-AG являются каннабиноидные рецепторы (CB1 и CB2) [42], экспрессируемые в периферических тканях, с которыми они связываются, активируя внутриклеточные механизмы передачи сигналов. Помимо последнего, AEA и 2-AG также обладают сродством к рецепторам GPR55, GPR119, рецептору, активирующему пролифератор периксомы (PPAR) и ваниллоидному рецептору переходного потенциала 1 (TRPV1).

После достижения желаемого эффекта эндоканнабиноиды AEA и 2-AG разлагаются специфическими ферментами, в том числе гидролазой амидов жирных кислот (FAAH) и моноацилглицеринлипазой (MAGL) соответственно, или путем эндоцитоза.

Не только эндоканнабиноиды AEA и 2-AG, но и другие компоненты SEC имеют решающее значение для успеха оплодотворения, развития бластоцисты, децидуализации эндометрия, развития плаценты и имплантации эмбриона.

Эндоканнабиноидная система и репродуктивная система

SEC экспрессируется в матке [37], яичниках, яйцеводах, фолликулах, эндометрии [29], сперме и семенниках [36] в определенных клеточных местоположениях и изменениях его экспрессии в ответ на беременность.

Экспрессия SEC как в женской, так и в мужской репродуктивной системе (например, в клетках Лейдига*) доказывает его участие в жизненно важных физиологических процессах, таких как сперматогенез, фолликулогенез и созревание ооцитов. [28][35]

*Клетки Лейдига – клетки, расположенные в семенных канальцах, ответственные за выработку тестостерона при стимуляции лютеинизирующим гормоном (ЛГ).

Имеются научные данные, подтверждающие гипотезу о регуляции ECS половыми гормонами [26], предполагающие, что компоненты ECS экспрессируются под гормональным контролем как в яичниках, так и в развивающемся фолликуле, в желтом теле и белом теле. [28]

Уровни AEA, FAAH и прогестерона в плазме варьируются на протяжении менструального цикла [13][20][22][23]. Доказано, что прогестерон, вырабатываемый желтым телом, модулирует ЭКС за счет усиления активности ФААГ, что выражается в снижении концентрации АЭА. [29][23][31][32]

Эстроген, вырабатываемый фолликулом яичника во время менструального цикла, связывается со специфическими рецепторами эстрогена, что приводит к регуляции многочисленных сигнальных механизмов, участвующих в пролиферации клеток, апоптозе и аутофагии [46]. Майя и другие, предполагает, что эстроген модулирует AEA и каннабиноидные рецепторы как в маточной железе, так и в просвете эпителиальных клеток.

Яичники

Первое исследование локализации ЭКС в яичниках было проведено в 2009 г. Эль-Талатиной с соавторами [11]. В данном исследовании выявлена ​​экспрессия каннабиноидных рецепторов, AEA, 2-AG, FAAH и MAGL в мозговом веществе и коре яичника, преимущественно в гранулезных клетках фолликулов, в тека-клетках**, во вторичных и третичных фолликулах, в желтое тело, а затем и в альбиканское тело [29].

**Тека-клетки – соматические клетки, присутствующие в развивающемся фолликуле и расположенные снаружи слоя гранулезных клеток. Когда происходит активация фолликула, на вторичной фазе развития, тека-клетки привлекаются к дифференцировке. В активном состоянии эти клетки вырабатывают андрогены, которые играют решающую роль во время созревания фолликула и защищают развивающийся фолликул, обеспечивая структурную и сосудистую поддержку до овуляции.

Фаллопиевы трубы

Доклинические исследования показывают, что АЭА, активируя рецепторы CB1, способствует адекватному транспорту сперматозоидов по яйцеводам через фаллопиевую трубу. Достигнув яйцеклетки, сперма подвергается воздействию все более низких концентраций AEA, идеальных для оплодотворения и достаточных для активации рецептора TRPV1. [7]

Некоторые авторы поддерживают гипотезу о том, что регуляция синтеза эндоканнабиноидов является необходимым условием успешного преэмбрионального развития. В этих исследованиях экспрессия рецептора CB1 была обнаружена на первой стадии двух эмбриональных клеток до развития бластоцисты. На более поздних стадиях эта экспрессия ограничивается трофэктодермой [38][59][55]

Концентрации эндоканнабиноидов способствуют созданию подходящей среды для транспортировки эмбриона из яичника в матку, где он будет имплантирован. Фактически, более высокая концентрация FAAH была обнаружена в ампуле и NAPE-PLD в перешейке. Эта дифференциальная экспрессия отвечает за поддержание адекватных уровней AEA во время транспорта по яйцеводам. [7]

Матка

Эндоканнабиноидная система играет фундаментальную роль в матке [37], влияя на ее восприимчивость, развитие плаценты и имплантацию эмбриона [3][12][21][30][33][44][48]

Матка претерпевает морфологические и физиологические изменения во время беременности, чтобы обеспечить ее успех, при этом апоптоз и вторичный некроз являются важными механизмами, участвующими в регрессии плацентарных клеток. [53][56] [61]

Успех эмбриональной имплантации зависит от точного взаимодействия между эндометрием и имплантируемой бластоцистой. Первоначально для этого требуется восприимчивая среда матки, а затем активная бластоциста, способная достичь матки и имплантироваться. [36][41][57] Этот процесс происходит через 6–7 дней после оплодотворения, и для его начала необходима бластоциста, способная выйти из зоны пеллюцида, обнажая таким образом трофобласт с последующим его проникновением в эндометрий. и, наконец, его вторжение [36].

Восприимчивость матки

Доклинические исследования показывают, что на рецептивность матки решающее влияние оказывает активность AEA, FAAH и фактора ингибирования лейкемии (LIF), члена семейства IL-6, который влияет на рост клеток, ингибируя дифференцировку клеток. [9][18][48][49][57]

Эмбриональная имплантация

Сниженные концентрации AEA и повышенные концентрации FAAH обнаруживаются во время имплантации по сравнению с другими участками за тот же период, которые имеют гораздо более высокие уровни AEA и более низкие уровни FAAH.

Это утверждение сравнивается с доклиническими исследованиями, в которых эмбрион подвергался воздействию высоких уровней анандамида в матке, вызывая интоксикацию, снижение пролиферации трофобластических клеток и, как следствие, неудачную имплантацию. [39][54]59]

К. Фернан и др. Эндоканнабиноидная система и беременность. Репродукция (2016)

Исследования, проведенные на женщинах, перенесших экстракорпоральное оплодотворение, у которых можно точно определить момент имплантации, а также контролировать эмбриональное развитие, показали, что первоначально наблюдается повышение (на короткий период) уровня анандамида в плазме (( вероятно, чтобы помочь бластоцисте вылупиться) с последующим резким снижением этих же уровней (чтобы предотвратить апоптоз трофобластических клеток, обеспечивая тем самым адекватное прикрепление бластоцисты и благоприятное эмбриональное развитие [12]. Для успешной имплантации эмбриона существуют необходимы низкие уровни AEA (и, как следствие, высокие уровни FAAH), который соединяется с рецептором CB1, активируя путь передачи сигналов ERK. В низких концентрациях анандамид способен активировать передачу сигналов ERK и способствовать росту бластоцисты, в высоких концентрациях ингибировать мобилизацию кальция. [55].

Для успешного развития беременности необходим критический баланс уровней эндоканнабиноидов, обеспечивающий адекватное развитие трофобластических клеток и имплантацию эмбриона. [12] АЭА модулирует синтез ЦОГ-2, медиаторов воспаления, которые увеличивают проницаемость сосудов и ангиогенез, который предшествует имплантации эмбриона. [4][16]

К. Фернан и др. Эндоканнабиноидная система и беременность. Репродукция (2016)

Развитие плаценты

Развитие плаценты включает строго контролируемые процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза трофобластических клеток посредством взаимодействия гормонов, факторов роста и других сигнальных медиаторов. ECS играет фундаментальную роль в механизмах, лежащих в основе развития плаценты, и нарушение регуляции этого баланса связано с изменениями в течении здоровой беременности. [два]

Нормальное развитие плаценты зависит от дифференцировки и инвазии трофобласта, основного клеточного компонента плаценты, происходящего из трофэктодермы бластоцисты на ранних сроках беременности. Во время этого процесса развития и инвазии клетки трофобласта размножаются, образуя интерфейс между материнским телом и эмбрионом. Трофобластические клетки проникают в децидуальную оболочку, что способствует благоприятному развитию маточных артерий, обеспечивая расширение внеэмбриональных тканей и увеличение притока крови к плаценте и развивающемуся плоду. Любое нарушение этого процесса, жестко регулируемого и подверженного влиянию множества факторов, может привести к осложнениям беременности. [49]

Эндоканнабиноиды, АЭА и 2-АГ модулируют сеть цитокинов и гормонов, участвующих в механизмах развития плаценты. [1][2][52] Пария и др.. предполагают, что клетки трофобласта, подвергшиеся воздействию низких уровней эндоканнабиноидов, растут и дифференцируются быстрее [38][39][40][41], и эти эффекты опосредованы рецепторами CB1.

Исследования показывают, что каннабиноидные рецепторы и AEA экспрессируются в децидуальных клетках [16][5] – специализированных клетках плаценты, включающих трофобласт, цитотрофобласт и синцитиотрофобласт. [47][19]

АЭА нарушает процесс децидуализации в первичных культурах клеток эндометрия крыс, что указывает на несовместимость высоких концентраций АЭА с успешной имплантацией и выживанием бластоцисты. [16]

Кроме того, было показано, что ингибирующая роль АЭА в процессе децидуализации снижает активность CYP19A1, гена, ответственного за кодирование ароматазы, фермента, участвующего в процессе превращения андрогена в эстроген [8], и нарушает секрецию хорионического гонадотропина человека. за счет синцитиотрофобласта. [8]

Исследования также показывают, что изменения в метаболизме AEA влияют на дифференцировку клеток и вызывают блокировку клеточного цикла в фазе G2/M, а также изменяют маркеры пролактина (PRL) и фактора роста (IGFBP1) рецептор-зависимым образом.CB1 в эндотелиальных стромальных клетках и в первичных культурах клеток децидуальных фибробластов плаценты (HdF). [1]

Воздействие токсичных веществ на плод может привести к изменениям в развитии, врожденным порокам развития и преждевременным родам. Плацента защищает плод от воздействия этих веществ с помощью переносчиков оттока ксенобиотиков, которые предотвращают инвазию этих токсикантов. Белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP/ABCG2) является одним из таких переносчиков оттока, который в плаценте ограничивает воздействие на плод определенных токсикантов. [47]

Синцитиотрофобласты возникают в результате слияния цитотрофобластов - процесса, регулируемого AEA, который через рецептор CB2 (опосредованный цАМФ) также модулирует активность эффлюксного транспортера BCRP/ABCG2, экспрессируемого в мембране плацентарных синцитиотрофобластов, тем самым защищая плод от воздействие токсичных компонентов. [47]

Также было показано, что эндоканнабиноид 2-AG играет важную роль в развитии плаценты, индуцируя апоптоз клеток цитотрофобласта посредством активации рецептора CB2. Наличие двух ключевых ферментов, участвующих в биосинтезе и деградации 2-АГ, DAGLA и MAGL, в клетках цитотрофобласта позволяет адекватно регулировать уровни 2-AG. на месте. [7] [2]

Фонсека, Б.М. и др. (2013). Эндоканнабиноидная система в постимплантационном периоде: роль в процессе децидуализации и плацентации. Международный

Доставка

Созревание шейки матки является предпосылкой нормальных родов, во время которых негибкая шейка матки должна стать менее ригидной и расшириться. Это подразумевает резкое ремоделирование внеклеточного матрикса. Исследования предполагают присутствие рецептора TRPV1 в ремоделировании внеклеточного матрикса, которое происходит в шейке матки перед рождением. Нервные волокна TRPV1-IR были обнаружены во время созревания шейки матки, что указывает на ее ключевую функцию в ноцицепции, присущей механизмам боли, связанным с родами. [63]

Простагландины – липидные молекулы, которые играют фундаментальную роль в механизмах, связанных с началом родов, участвуют в регуляции сокращений матки, созревании шейки матки и разрыве плодных оболочек. Исследование, проведенное Митчеллом и другие в 2008 году предполагает, что высокие концентрации АЭА увеличивают выработку простагландинов, стимулирующих сокращения матки, связанные с началом родов. [33]

Уровни АЕА также определялись количественно во время беременности, и был сделан вывод, что концентрации этого компонента были ниже в первом триместре (аналогично уровням, определяемым во время лютеиновой фазы менструального цикла) и эти значения сохранялись до начала третьего триместра. … квартал, после чего они начали расти. В начале родов эти значения в 2–4 раза выше, чем в первом триместре. [20][22][34]

Доклиническое исследование, проведенное на крысах, показало, что экспрессия рецепторов CB1, CB2 и TRPV1 варьирует в ткани децидуальной оболочки (сформированной из слоя эндометрия, покрывающего бластоцисту после того, как происходит имплантация – процесс прикрепления к стенке матки) по с предсказуемым шаблоном. [14] Одновременно уровни АЭА и ПЭА повышаются в два конкретных момента беременности, на 10-й и 19-й день, когда начинается подготовка к родам. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что эндоканнабиноидная система неразрывно связана не только с правильным развитием беременности, но и с моментом подготовки к родам. [14]

C. Сю-Вэнь и др. Роль эндоканнабиноидов при беременности (2013 г.)

Каннабис и беременность

Каннабис содержит фитоканнабиноиды, которые модулируют эндоканнабиноидную систему, и необходимы дополнительные исследования, сосредоточенные на влиянии, которое фитоканнабиноиды посредством своего действия на каннабиноидные рецепторы оказывают на фертильность, исход беременности и здоровье плода. Изменение экспрессии каннабиноидных рецепторов или эндоканнабиноидного гомеостаза в результате чрезмерного употребления каннабиса во время беременности связано с негативными исходами беременности, включая преждевременные роды, выкидыши, разрыв плаценты, рождение детей с низкой массой тела. По мнению одних авторов, у потребителей каннабиса наблюдается рост показателей мужского и женского бесплодия [60], другие опровергают это утверждение. [62].

В 2020 году систематический обзор, проведенный исследователями из Колумбийского университета, Психиатрического института штата Нью-Йорк и Университета Суинберна, показал, что не было обнаружено статистически значимых различий у детей, подвергавшихся воздействию каннабиса во время беременности, и пришел к выводу, что пренатальное воздействие растения каннабис не связано с с когнитивными нарушениями у этих детей. [64]

В этом документе мы фокусируемся на важной роли, которую эндоканнабиноидная система играет в развитии беременности, а не на терапевтическом потенциале растения каннабис. По этическим причинам клинические испытания такого рода на беременных женщинах не проводятся, поэтому каннабиноидная терапия предназначена для ситуаций, в которых польза превышает риски, связанные с ее использованием, например, гиперемезис беременных и облегчение других симптомов, при которых применение других лекарств (с потенциальными побочными эффектами).

В противном случае употребление каннабиноидов во время беременности не рекомендуется.

Фото ДР| ученый

Заключение

Эндоканнабиноидная система (ЭКС) участвует в нескольких аспектах, присущих репродукции человека, и является важным элементом в развитии механизмов, связанных с течением здоровой беременности. Эндоканнабиноид 2-AG участвует в развитии первых стадий эмбриональной клетки путем активации рецепторов CB2, тогда как уровни AEA имеют тенденцию быть низкими до момента рождения, когда они резко возрастают. Фермент FAAH играет ключевую роль в модуляции ECS во время беременности. На сегодняшний день научные исследования доказали важность этой системы в регуляции оплодотворения посредством активации сперматозоидов, созревания яйцеклеток, вылупления эмбрионов, созревания яйцеводов, транспорта через яйцевод, имплантации эмбриона, развития плаценты, поддержания беременности и родов.

Передача сигналов эндоканнабиноидов находится под строгим контролем, и любое нарушение этого баланса может стать причиной сбоя репродуктивного процесса. Учитывая рост потребления каннабиса взрослыми людьми в ряде стран, важно понимать последствия этого для мужской/женской фертильности и течения беременности. Терапевтический потенциал этого универсального растения предназначен для ситуаций, в которых польза от его использования перевешивает риски, присущие успешной беременности. Медицинский мониторинг имеет решающее значение для того, чтобы лечение каннабиноидами было безопасным и эффективным.

Библиография:

1. Алмада М., Амарал С., Диниз-да-Коста М., Коррейя-да-Силва Г., Тейшейра Н.А. и Фонсека Б.М. Эндоканнабиноид анандамид ухудшает децидуализацию клеток человека in vitro. Репродукция 152: 351-361, 2016.
2. Алмада М., Коста Л., Фонсека Б., Алвес П., Брага Дж., Гонсалвес Д., Тейшейра Н. и Коррейя-да-Сильва Г. Эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин способствует стрессу эндоплазматического ретикулума в клетках плаценты. Репродукция 160: 171-180, 2020.
3. Баттиста Н., Бари М., Рапино С., Трасатти Ф., Д'Агостино А., Маккарроне М. Регулирование женской фертильности эндоканнабиноидной системой. Хум Фертил 2007; 10: 207–16.
4. Бариани М.В., Домингес Рубио А.П., Селла М., Бурдет Дж., Франки А.М. и Айсемберг Дж. Роль эндоканнабиноидной системы в механизмах, участвующих в преждевременных родах, вызванных ЛПС. Репродукция 150: 463-472, 2015.
5. Брокато Б, Зоернер А.А., Янжетович З., Скобовят С., Гупта С., Мур Б.М., 2-й, Сломински А., Чжан Дж., Шеноне М., Финехас Р., Ферри Р.Дж., младший, Дик Э.-младший, Хаббард Г.Б., Мари Дж., и Шлабриц-Луцевич Н. Эндоканнабиноидные перекрестные помехи между плацентой и материнским жиром в модели ожирения у павиана (Papio spp.). Плацента 34: 983–989, 2013.
6. Браун А.Дж. Новые каннабиноидные рецепторы. Br J Pharmacol 152: 567-575, 2007.
7. Коста М.А., Фонсека Б.М., Китинг Э., Тейшейра Н.А. и Коррейя-да-Сильва Г. Эффекты 2-арахидоноилглицерина в цитотрофобластах: экспрессия метаболических ферментов и апоптоз в клетках BeWo. Репродукция 147: 301-311, 2014.
8. Коста М.А., Китинг Э., Фонсека Б.М., Тейшейра Н.А. и Коррейя-да-Сильва Г. 2-арахидоноилглицерин нарушает синцитиализацию клеток цитотрофобласта человека: влияние эндоканнабиноидной передачи сигналов на развитие плаценты. Mol Cell Endocrinol 399: 386-394, 2015.
9. Цуй Н., Ван С., Чжао З., Чжан Дж., Сюй Ю., Ян Ю. и Хао Г. Роль анандамида, амидгидролазы жирных кислот и фактора ингибирования лейкемии на эндометрии во время периода имплантации. Front Endocrinol 8: 268, 2017. Эндоканнабиноиды на ранних сроках беременности.
10. Доменико Э., Тодаро 306 Ф., Росси Г., Дольчи С., Джеремия Р., Росси П. и Гримальди П. Сверхактивный каннабиноидный рецептор 2-го типа индуцирует мейоз в гонадах плода и ухудшает овариальный резерв. Cell Death Dis 8: e3085, 2017.
11. Эль-Талатини М.Р., Тейлор А.Х., Элсон Дж.К., Браун Л., Дэвидсон А.С. и Конье Дж.К. Локализация и функция эндоканнабиноидной системы в яичнике человека. PLoS One 4: e4579, 2009.
12. Эль-Талатини М.Р., Тейлор А.Х., Конье Дж.К. Колебания уровней анандамида от овуляции до ранних сроков беременности у женщин, подвергшихся экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов, и их гормональная регуляция. Хум Репрод 2009; 24: 1989–98.
13. Эль-Талатини М.Р., Тейлор А.Х., Конье Дж.К. Взаимосвязь между уровнями эндоканнабиноидов, анандамида, половых стероидов и гонадотропинов в плазме во время менструального цикла. Фертил Стерил 2009; В печати, doi:10.1016/j.fertnStert.1008.12.033.
14. Фонсека Б.М., Коррейя-да-Силва Дж., Тейлор А.Х., Конье Х.К., Белл СК, Тейшейра Н.А. Пространственно-временные закономерности экспрессии анандамидсвязывающих рецепторов в местах имплантации крыс: доказательства роли эндоканнабиноидной системы в период развития плаценты. Am J Obstet Gynecol 2009; 7:121.
15. Фонсека Б.М., Коррейя-да-Силва Г., Тейшейра Н.А. Гибель клеток, вызванная анандамидом: двойные эффекты в первичных культурах децидуальных клеток крыс. Плацента 2009;30:686–92.
16. Фонсека Б.М., Коррейя-да-Сильва Г. и Тейшейра Н.А. Анандамид ограничивает дифференцировку стромы матки и имеет решающее значение для полной децидуализации. Mol Cell Endocrinol 411: 167-176, 2015.
17. Гарсия-Аренсибия М., Молина-Хольгадо Е. и Молина-Хольгадо Ф. Влияние передачи эндоканнабиноидных сигналов на судьбу клеток: жизнь, смерть, дифференциация и пролиферация клеток головного мозга. Br J Pharmacol 176:1361-1369, 2019.
18. Хабаеб О.М., Белл СК, Конье Дж.К. Эндогенные каннабиноиды: метаболизм и их роль в размножении. Life Sci 2002;70:1963–77.
19. Хабаеб О.М., Тейлор А.Х., Bell SC, Тейлор DJ и Конье Дж.К. Экспрессия эндоканнабиноидной системы в плаценте человека в первом триместре беременности и ее роль в пролиферации трофобласта. Эндокринол 149: 5052-5060, 2008.
20. Хабаеб О.М., Тейлор А.Х., Эванс, доктор медицинских наук и др. Уровни эндоканнабиноида анандамида в плазме у женщин — потенциальная роль в поддержании беременности и родах? J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5482–7.
21. Хорн А.В., Филлипс, третий судья, Кейн Н. и др. Экспрессия CB3 ослаблена в маточной трубе и децидуальной оболочке женщин с внематочной беременностью. PLoS One 1;2008:e3.
22. Лам П.М., Маркзило Т.Х., Эль-Талатини М. и др. Метод тандемной масс-спектрометрии сверхэффективной жидкостной хроматографии для измерения анандамида в плазме человека. Анальная Биохимия 2008;380:195–201.
23. Лаззарин Н., Валенсис Х., Бари М. и др. Колебания уровней амидгидролазы жирных кислот и анандамида во время овуляторного цикла человека. Гинекол Эндокринол 2004;18:212–8.
24. Ли Ю, Бянь Ф, Сунь Х и Дей СК. У мышей, у которых отсутствуют Cnr1 и Cnr2, наблюдаются дефекты имплантации. Эндокринол 160: 938-946, 2019.
25. Лопес-Кардона А.П., Перес-Сересалес С., Фернандес-Гонсалес Р., Лагуна-Барраса Р., Перикуэста Е., Агиррегойтия Н., Гутьеррес-Адан А. и Агиррегойтия Е. Каннабиноидный рецептор CB(1) управляет созреванием ооцитов и развитием эмбрионов посредством PI3K/ Пути Akt и MAPK. FASEB J 31: 3372-3382, 2017.
26. Маккаррон М., Де Феличи М., Бари М., Клингер Ф., Сиракузы Г. и Финацци-Агро А. Снижение регуляции анандамидгидролазы в матке мыши половыми гормонами. Euro J Biochem 267: 2991-2997, 2000.
27. Маккаррон М., Валенсис Х., Бари М., Лаззарин Н., Романини С. и Финацци-Агро А. Прогестерон повышает регуляцию анандамидгидролазы в лимфоцитах человека: роль цитокинов и значение для J Immunol 166: 7183-7189, 2001.
28. Майя Дж., Алмада М., Силва А., Коррейя-да-Сильва Г., Тейшейра Н., Са СИ и Фонсека Б.М. Экспрессия эндоканнабиноидной системы в женских репродуктивных путях модулируется эстрогеном. J Steroid Biochem Mole Biol 174: 40-47, 2017. Эндоканнабиноиды на ранних сроках беременности.
29. Майя Дж., Фонсека Б.М., Тейшейра Н. и Коррейя-да-Сильва Г. Фундаментальная роль эндоканнабиноидной системы в эндометрии и плаценте: значение патофизиологических аспектов нарушений функций матки и беременности. Репродукция человека, обновление 26: 586-602, 2020 г.
30. Маккарроне М. Эндоканнабиноиды: друзья и враги репродукции. Prog Lipid Res 2009;48:344–54.
31. Маккаррон М., Бари М., Ди Риенцо М., Финацци-Агро А., Росси А. Прогестерон активирует промотор амидгидролазы жирных кислот (FAAH) в Т-лимфоцитах человека посредством фактора транскрипции Икарос. Доказательства синергетического эффекта лептина. J Biol Chem 2003; 278: 32726–32.
32. Маккаррон М., Валенсис Х., Бари М., Лаззарин Н., Романини С., Финацци-Агро А. Прогестерон повышает регуляцию анандамидгидролазы в лимфоцитах человека: роль цитокинов и влияние на фертильность. J Immunol 2001;166:7183–9.
33. Митчелл М.Д., Сато Т.А., Ван А., Килан Дж.А., Поннампалам А.П., Гласс М. Каннабиноиды стимулируют выработку простагландинов тканями плода человека посредством механизма, специфичного для тканей и рецепторов CB1. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294:E352–6.
34. Наллендран В., Лам П.М., МакПарланд П.С., Тейлор А.Х., Конье Дж.К. Прогнозирование преждевременных родов среди бессимптомных пациенток высокого риска с использованием уровней анандамида в плазме. Репрод Наука 2009;16:220ª
35. Нильсен Дж.Э., Роллан А.Д., Райперт-Де Мейтс Е., Янфельт С., Йоргенсен А., Винге С.Б., Кристенсен Д.М., Юул А., Чалмель Ф., Йегу Б. и Скаккебек Н.Е. Характеристика и локализация компонентов эндоканнабиноидной системы в семенниках взрослого человека. Научный выпуск 9: 12866, 2019.
36. Норвиц Э.Р., Шуст Д.Д., Фишер С.Дж. Имплантация и выживание на ранних сроках беременности. New Engl J Med 2001;345:1400–8.
37. Пагано Э., Орландо П., Финицио С., Росси А., Буоно Л., Яннотти Ф.А., Писцителли Ф., Иззо А.А., Ди Марзо В. и Боррелли Ф. Роль эндоканнабиноидной системы в контроле сократимости миометрия мыши во время менструального цикла. Biochem Pharmacol 124: 83–93, 2017.
38. Paria BC, Das SK и Dey SK 1995. Преимплантационный эмбрион мыши является мишенью для передачи сигналов каннабиноидного лиганда-рецептора. ПНАС 92 9460–9464. (doi:10.1073/pnas.92.21.9460)
39. Пария БК, Дей СК. Передача сигналов лиганд-рецептор с помощью эндоканнабиноидов при преимплантационном развитии и имплантации эмбриона. Chem Phys Lipids 2000;108: 211–20.
40. Пария BC, Ма В., Андреняк Д.М. и др. Влияние каннабиноидов на преимплантационное развитие и имплантацию эмбрионов мышей опосредовано каннабиноидными рецепторами мозгового типа. Биол Репрод 1998;58:1490–5.
41. Пария БК, Ван Х, Дей СК. Передача сигналов эндоканнабиноидов в синхронизации развития эмбриона и восприимчивости матки к имплантации. Chem Phys Lipids 2002;121:201–10.
42. Пертви Р.Г. Эндоканнабиноиды и их фармакологическое действие. Handb Exp Pharmacol 231: 1-37, 2015.
43. Пиомелли Д., Джуффрида А., Калиньяно А. и Родригес де Фонсека Ф. Эндоканнабиноидная система как мишень для терапевтических препаратов. Trends Pharmacol Sci 21: 218-224, 2000.
44. Рибейро М.Л., Верчелли К.А., Сорделли М.С. и др. 17-бета-эстрадиол и прогестерон регулируют синтез анандамида в матке крыс. Репрод Биомед Онлайн 2009;18: 209–18.
45. Шмид ПК, Пария БК, Кребсбах Р.Дж., Шмид Х.Х., Дей СК. Изменения уровня анандамида в матке мышей связаны с восприимчивостью матки к имплантации эмбриона. Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: 4188–92.
46. Шривастава А., Кузонткоски П.М., Гррупман Дж.Э. и Прасад А. Каннабидиол вызывает запрограммированную гибель клеток в клетках рака молочной железы путем координации перекрестных взаимодействий между апоптозом и аутофагией. Мол Cancer Therapeut 10: 1161-1172, 2011.
47. Силадьи Дж.Т., Компосто-Валер Г.М., Джозеф Л.Б., Ван Б., Розен Т., Ласкин Дж.Д. и Алексунес Л.М. Анандамид подавляет экспрессию плацентарного транспортера посредством ингибирования синтеза цАМФ, опосредованного рецептором CB2. Pharmacol Res 141: 331-342, 2019.
48. Сан Х, Дей СК. Аспекты передачи эндоканнабиноидных сигналов в периимплантационной биологии. Mol Cell Endocrinol 2008;286:S3–S11.
49. Тейлор А.Х., Анг С., Белл СК, Конье Дж.К. Роль эндоканнабиноидной системы в гаметогенезе, имплантации и ранней беременности. Обновление Hum Reprod 2007; 13: 501–13.
50. Трабукко Е., Аконе Г., Маренна А. и др. Эндоканнабиноидная система в плаценте первого триместра: низкая экспрессия FAAH и высокая экспрессия CB1 характеризуют самопроизвольный выкидыш. Плацента 2009;30:516–22.
51. Трангуч С., Дайкоку Т., Го Й., Ван Х., Дей СК. Молекулярная сложность установления восприимчивости матки и имплантации. Cell Mol Life Sci 2005;62:1964–73
52. Васвани К., Чан Х.В., Пейрис Х.Н., Нитерт, доктор медицинских наук, Брэдли Р.Дж., Армитидж Дж.А., Райс Дж.Э. и Митчелл, доктор медицинских наук. Экспрессия генов эндоканнабиноидного пути, связанная с беременностью, в плаценте крысы. Мед Инфламм 2015: 850471, 2015.
53. Верчелли К.А., Айсемберг Дж., Билли С., Вольфсон М.Л., Франки А.М. Эндоканнабиноидная система и оксид азота участвуют в вредном воздействии липополисахарида на децидуальную оболочку мышей. Плацента 2009;30:579–84.
54. Ван Х, Дей СК. Липидная сигнализация при имплантации эмбриона. Простагландины, другие липиды 2005;77:84–102.
55. Ван Х, Мацумото Х, Го Ю, Пария БК, Робертс РЛ, Дей СК. Дифференциальная передача сигналов каннабиноидных рецепторов, связанных с G-белком, посредством анандамида направляет активацию бластоцисты для имплантации. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:14914–9.(doi:10.1073/pnas.2436379100)
56. Ван Х, Се Х, Сунь Х и др. Дифференциальная регуляция синтеза и деградации эндоканнабиноидов в матке во время имплантации эмбриона. Простагландины, другие липиды 2007;83:62–74.
57. Ван Х., Дей С.К., Маккаррон М. Джекил и Хайд: два лица передачи каннабиноидных сигналов на мужскую и женскую фертильность. Endocr Rev 2006;27:427–48.
58. Вольфсон М.Л., Муццио Д.О., Эрхардт Дж., Франки А.М., Зигмунт М. и Дженсен Ф. Анализ экспрессии каннабиноидных рецепторов 1 и 2 в В-клетках во время беременности и их роль в выработке цитокинов. Журнал Reprod Immunol 116: 23–27, 2016.
59. Ян ЗМ, Пария БК, Дей СК. 1996 Активация каннабиноидных рецепторов мозгового типа препятствует преимплантационному развитию эмбрионов мышей. Биол Репрод 1996;55:756–61. doi:10.1095/biolreprod55.4.756
60. Цукерман Б., Фрэнк Д.А., Хингсон Р. и др. Влияние употребления марихуаны и кокаина матерью на рост плода. N Engl J Med 1989;320:762–8.
61. Лопес-Кардона, И. Ибарра-Лекуэ, Р. Лагуна-Барраса, С. Перес-Сересалес, Л.Уригуэн, Н. Агиррегойтия, А. Гутьеррес-Адан, Э. Агиррегойтиа, Эффект хронического введения ТГК в репродуктивные органы мыши-самцы, сперматозоиды и экстракорпоральное оплодотворение, Биохимическая фармакология (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.07.045
62. Сю-Вэнь и др. Роль эндоканнабиноидов при беременности – Репродукция (2013) 146 R101–R109 https://doi.org/10.1530/REP-12-0508
63. Тингакер Б.К., Экман-Ордеберг Г., Фейсер П., Ирестедт Л., Ананд П. Влияние беременности и родов на появление нервных волокон, экспрессирующих рецептор капсаицина TRPV1, в теле человека и шейке матки. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2008;6:8. doi: 10.1186/1477-7827-6
64. Торрес К.А., Медина-Киршнер С., О'Мэлли К.Ю. и Харт К.Л. (2020). Совокупность доказательств свидетельствует о том, что пренатальное воздействие каннабиса не приводит к когнитивным нарушениям: систематический и критический обзор. Передний. Психол. 11:816.doi:10.3389/fpsyg.2020.00816
    __________________________________________________________________

    *Сорая Томас — медсестра, окончила Высшую школу Enfermagem de Coimbra в 2015 году. Она работала в отделении интенсивной терапии в отделениях кардиоторакальной хирургии и трансплантации легких в Лиссабоне. В настоящее время он работает в Центре позвоночника, отделении хирургии позвоночника и отделении интенсивной терапии общей хирургии в больнице да Луш в Коимбре, городе, где он живет. Будучи энтузиастом в области медицинского каннабиса, он является членом научного совета Португальской обсерватории медицинского каннабиса, присутствовал на конференциях в этой области (Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX и др.) и получил степень аспиранта в области медицинского каннабиса. GMP для медицинского каннабиса, курс, проводимый Португальской обсерваторией медицинского каннабиса в сотрудничестве с Военной лабораторией химической и фармацевтической продукции и фармацевтическим факультетом Лиссабонского университета. Президент правления apcanna – Португальской информационной ассоциации по каннабису, намерен разрабатывать проекты, посвященные распространению, обучению и обучению использованию медицинского каннабиса для медицинских работников и широкой общественности, тем самым способствуя совершенству в профессиональной практике и безопасному и эффективному доступу к каннабиноидной терапии.