קנאביס באפילפסיה

מוגדר על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) כ"הפרעה נוירולוגית כרונית המשפיעה על אנשים בכל הגילאים", אפילפסיה משפיעה על יותר מ-50 מיליון אנשים ברחבי העולם. בפורטוגל, ההערכה היא שיש כ-50 אנשים עם מחלה זו. התפקיד שממלאת המערכת האנדוקנבינואידית ביצירת האפילפסיה מספק את הבסיס התרופתי שאמור לעודד מחקר בשימוש בקנבינואידים אקסוגניים, כמו הפיטוקנבינואידים המיוצרים על ידי קנאביס, בטיפול באפילפסיה.

אפילפסיה היא הפרעה של מערכת העצבים המאופיינת בנטייה ארוכת טווח ליצור התקפים אפילפטיים ובהשלכות הנוירוביולוגיות, הקוגניטיביות, הפסיכולוגיות והחברתיות שלהם.

בשנים האחרונות, CBD (קנבידיול) הוכיח את עצמו כנשק טיפולי רלוונטי ביותר. תכונותיו נוגדות הפרכוסים, בשילוב עם רעילות מופחתת לגוף, הפכו את הקנבינואיד הזה לכלי בעל ערך בשליטה בהתקפים אפילפטיים, עמיד בפני תרופות אחרות.

מספר מחקרים מוכיחים גם את התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של CBD, המפחיתות את ריגוש יתר הנוירונים ובדרך זו משמרות יכולות קוגניטיביות, ומפחיתות את התקדמות הנזק הנגרם למערכת העצבים עקב התקפים חוזרים.

התקפי אפילפסיה ואפילפסיה
התקף אפילפטי הוא התרחשות חולפת של סימנים ו/או תסמינים הנובעים מפעילות עצבית מוגזמת או סינכרונית במוח, עם משך משתנה (בדרך כלל בין מספר שניות למספר דקות); כלומר, מדובר באירוע הנובע מחוסר תפקוד זמני של פעילות חשמלית במוח.

אפילפסיה, בתורה, היא מחלה המתבטאת באמצעות התקפים אפילפטיים חוזרים (שניים או יותר, מופרדים במרווחים של יותר מ-24 שעות, או משבר בודד הקשור לסיכון מוערך גבוה להישנות), פתאומי ובלתי צפוי, בלתי נשלט על ידי החולה (כלומר, ללא התגרות או רפלקס).

אחד מדבר על אפילפסיה כאשר מתרחשים לפחות שני פרקים של התקפים שאינם קשורים לגמילה מאלכוהול, היפוגליקמיה, בעיות לב או אחרות. במקרים מסוימים, די בהתקף כדי לאבחן אפילפסיה, בתנאי שיש סיכון גבוה לחלות יותר.

סיבות

גורמים אפשריים לאפילפסיה הם:

1. גנטיקה: כאשר אפילפסיה מובנת כתוצאה ישירה של פגם גנטי ידוע או משוער וכאשר התקפים הם התסמין העיקרי של המחלה (למשל מוטציות בגן SCN1A ותסמונת Dravet). זה לא שולל את האפשרות שגורמים סביבתיים (מחוץ לאדם) עשויים לתרום לביטוי המחלה.
2. "מבני/מטבולי": כאשר יש מצב מבני או מטבולי מובהק או מחלה אחרת שהוכחה כקשורה לסיכון מוגבר באופן משמעותי לפתח אפילפסיה. פציעות מבניות כוללות הפרעות נרכשות כמו שבץ, טראומה וזיהום. חלק מהגורמים המבניים הם גנטיים במקורם (למשל טרשת שחפת או מומים מסוימים בהתפתחות קליפת המוח).
3. "'סיבה לא ידועה'': היא דרך נייטרלית לקבוע שטבעה של הסיבה הבסיסית עדיין לא ידוע; ייתכן שיש פגם גנטי מהותי או שהוא עשוי להיות תוצאה של הפרעה נפרדת שטרם זוהתה. סיבה זו מייצגת אחוז משמעותי מאוד מהמקרים.

סוגי משברים

לא כולם מתבטאים באותו אופן ולאותו אדם עלולים להיות משברים שונים.

התקף אפילפטי חלקי - הפריקה החשמלית מתרחשת באזור מצומצם של פני המוח. לפעמים זה מכליל ומשפיע על שאר חלקי המוח. התסמינים שונים בהתאם למקום שבו מתרחשת ההפרשה במוח. באזור המוטורי המוחי הוא מתבטא בתנועות לא רצוניות בצד אחד של הגוף, ללא איבוד הכרה. באזור הרגישות, זה יכול לגרום לשינוי חושי מוקד חולף, כגון עקצוץ. באזור הראייה זה יכול לגרום לראייה של אורות.

התקף אפילפטי כללי - הפריקה החשמלית משפיעה על כל משטח המוח בו זמנית.

התקף טוניק-קלוני כללי - זה קשור לאובדן הכרה. האדם נופל מיד על הקרקע. זה בא לידי ביטוי גם באמצעות תנועות לא רצוניות של הגפיים. נשיכת לשון, קצף בפה ובריחת שתן הם ביטויים נוספים של משבר מסוג זה.

משבר היעדרות כללי - האדם נשאר ללא תנועה, מנותק מהסביבה, במבט קבוע, למשך 10 עד 15 שניות. משבר מסוג זה נפוץ בילדים ובני נוער. וזה נוטה להיעלם עם הגיל. זה יכול לגרום להפסקות בביצועים בבית הספר עקב ליקויי קשב ולמידה.

התקף מיוקלוני - זה מאופיין ברעידות פתאומיות של כל הגוף או חלק ממנו למשך כמה שניות.

התקף כללי אטוני - זה מרמז על אובדן פתאומי של טונוס השרירים וההכרה, שנמשך שניות ספורות בלבד וממנו אתה מתאושש גם תוך מספר שניות.

תסמינים

ישנם מספר סוגים של התקפים אפילפטיים. בהתאם לסוג ההתקפים, ייתכן שיש אחד או יותר מהסימנים הבאים:

• בהייה (5-10 שניות), לא מגיב לגירוי;
• אובדן פתאומי של כוח השריר עם נפילה;
• מצמוץ מהיר או סלידה עיניים;
• תנועות של הפה (לעיסה) או פנים;
• תנועות קצביות ("מתיחה") של הגוף כולו או חלקו;
• נוקשות שרירים (היפרטוניה)
• איבוד שתן/צואה;
• נשיכת לשון/לחי;
• אובדן הכרה עם נפילה;
• התנהגות מבולבלת וחסרת מטרה;
• דיווח על תחושות סובייקטיביות (חושיות, חושיות, קוגניטיביות או רגשיות)

טיפול

הטיפול חייב להיות מותאם אישית ביותר, תוך התחשבות בסיכונים שלך ובסכנות של התקפים נוספים. לכן חשוב להתייחס לגיל המטופל, למאפייני ההתקפים, לגורמים הקשורים אליו ולהקשר החברתי והמקצועי. לתרופות רבות נגד אפילפסיה יש תופעות לוואי משמעותיות וסיכון זה דורש התייחסות מספקת.

המערכת האנדוקנבינואידית ואפילפסיה

המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) היא מערכת אנדוגנית (שמקורה מבפנים), הקיימת בכל יצורי החולייתנים, והיא קשורה לתהליכים פיזיולוגיים שונים כגון ויסות עצבי, ויסות תיאבון, אנרגיה, חסינות [1] ורבייה [שני].

מערכת זו מערבת קולטנים לקנבינואידים, אנדוקנבינואידים ואנזימים, אשר מסנתזים ומטבולים אנדוקנבינואידים. אנדוקנבינואידים הם ליפידים מתווכים, המופקים משרשרות חומצות שומן רב בלתי רוויות בעלות יכולת לווסת תהליכים שונים כולל רבייה של יונקים [3]. הם מסונתזים "לפי דרישה" ממבשרי פוספוליפידים הממוקמים בקרום הפלזמטי של התאים [4]. חילוף חומרים זה מביא לייצור של שני קנבינואידים אנדוגניים, אננדמיד (AEA) ו-2-arachidonoylglycerol (2-AG). היעד הראשון של AEA ו-2-AG הם קולטני הקנבינואידים (CB1 ו-CB2) [1] המתבטאים ברקמות היקפיות, אליהם הם מתחברים, מפעילים מנגנוני איתות תוך תאיים. בנוסף לאלו האחרונים, ל-AEA ול-2-AG יש גם זיקה לקולטנים GPR55, GPR119, קולטן מופעל על ידי פריקסום פרוליפרטור (PPAR) וקולטן פוטנציאל חולף ונילואיד 1 (TRPV1).

לאחר הפקת השפעתם המיועדת, האנדוקנבינואידים AEA ו-2-AG מתפוררים על ידי אנזימים ספציפיים, כולל חומצת שומן אמיד הידרולאז (FAAH) ומונואצילגליצרול ליפאז (MAGL), בהתאמה, או על ידי אנדוציטוזה.

כיום ידוע שגם אנדוקנבינואידים וגם פיטוקנבינואידים פועלים בקצות הנוירונים, ומשפיעים על העברה עצבית על ידי פעולתם על קולטני קנבינואידים, עם רמות גבוהות של קולטנים הממוקמים בממברנה הפרה-סינפטית ומרכיבי הסינתזה האנדוקנבינואידית שנמצאים בממברנה הפוסט-סינפטית. עם זאת, אנדוקנבינואידים פועלים גם על תאים אחרים של מערכת העצבים המרכזית (CNS), כגון תאי גליה (אסטרוציטים ומיקרוגליה) ומיוצרים על ידי נוירונים ותאים שונים (למשל אוליגודנדרוציטים). קנבינואידים משפיעים על כלי הדם של מערכת העצבים המרכזית. [5][6][7]

הקולטן CB1 מחובר לחלבון G ומתבטא על הממברנה הפרה-סינפטית של מסופי האקסון. כאשר הממברנה הפרה-סינפטית עוברת דה-פולריזציה, AEA ו-2-AG מסונתזים בממברנה הפוסט-סינפטית ומשתחררים לתוך השסע הסינפטי, תוך צימוד לקולטני CB1 הממוקמים בפרה-סינפטי. על ידי הפעלת הקולטנים הללו, הם גורמים להיפרפולריזציה חולפת של הממברנה הפרה-סינפטית, דיכוי תעלות מתח סידן והפעלת תעלות K+. היפרפולריזציה חולפת זו של תעלות פרה-סינפטיות מעכבת שחרור של נוירוטרנסמיטורים מסוימים. [8] במהלך התקף אפילפטי, שחרור מוגזם של נוירוטרנסמיטורים מעוררים כגון גלוטמט גורם להפעלה של קולטני CB1 על הממברנה הפרה-סינפטית. המנגנון הזה של מָשׁוֹב שלילי, המיוצר על ידי קולטני CB1, מביא לירידה בשחרור גלוטמט, ובכך ממלא תפקיד מפתח בשליטה על ריגוש יתר נוירוני, מניעת התקפים.

כאשר בחנו רקמת מוח, שהוצאה בניתוח מחולה עם אפילפסיה, מדענים הבחינו בביטוי נמוך של קולטני CB1 בטרמינלים האקסונליים של נוירונים גלוטמינרגיים, מה שגורם לעיכוב חריג של השליטה בשחרור גלוטמט. הם גם דיווחו על רמות גבוהות של קולטני CB1 בטרמינלים האקסונליים של נוירונים גבמינרגיים, ובכך עיכבו את שחרור GABA (חומצה גמא-אמינו-בוטירית). [9] השילוב של שני הגורמים הללו מביא למצב של ריגוש יתר עצבי, מה שמגביר את הסבירות להתקפים. [10]

התפקיד שממלאת המערכת האנדוקנבינואידית ביצירת האפילפסיה מספק את הבסיס התרופתי שאמור לעודד מחקר בשימוש בקנבינואידים אקסוגניים, כמו הפיטוקנבינואידים המיוצרים על ידי צמח הקנאביס, בטיפול באפילפסיה.

קנאביס ואפילפסיה

הפוטנציאל הטיפולי של קנאביס באפילפסיה ובהתקפים תועד לאורך ההיסטוריה. צמח הקנאביס מכיל יותר מ-160 קנבינואידים אשר, בנפרד וביחד, פועלים בדרכים שונות על מערכת העצבים המרכזית (CNS) של יונקים. [11]

קנאבינול (CBN) וקנבידיול (CBD) בודדו לראשונה בשנת 1940 ו-D9-tetrahydrocannabinol (THC) בשנת 1942 [12][13]. המבנה הכימי של CBD אופיינו על ידי Mechoulam ו-Shvo בשנת 1963, ואחריו הבהרת המבנה של THC בשנת 1964. [14] [15] THC היה הפיטוקנבינואיד הראשון שניתח על סגולותיו נוגדות הפרכוסים, שנראה כתוצאה של הזיקה הגבוהה שלו לקולטן CB1, הפועל כאגוניסט חלקי (הגורם לפעולה) של אותו. [16]

CBD (קנבידיול), המרכיב הפעיל של צמח הקנאביס, בלט בשנים האחרונות במספר מחקרים מדעיים שהוכיחו את הפוטנציאל הטיפולי שלו בשליטה בסוגים שונים של אפילפסיה. [17] [18]

למרות שדרך הפעולה המדויקת של פיטוקנבינואיד זה עדיין לא ידועה, ההנחה היא שההשפעה על עוררות העצבים נובעת מיכולתו להפעיל קולטנים כמו ונילואיד ובדרך זו להשפיע על שחרור וספיגה מחדש של נוירוטרנסמיטורים חשובים כמו גלוטמט ו אדנוזין [19][20][21].

התכונות נוגדות הפרכוסים, בשילוב עם הרעילות המופחתת לאורגניזם, [22] הפכו את ה-CBD לכלי בעל ערך בשליטה על התקפים אפילפטיים עמיד בפני תרופות אחרות. [23] [24]

מספר מחקרים מוכיחים גם את התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של CBD, מפחיתות את ריגוש יתר הנוירונים [25], ובכך משמרים את היכולות הקוגניטיביות ומפחיתים את התקדמות הנזק הנגרם למערכת העצבים עקב התקפים חוזרים ונשנים. תכונות אלו מעניקות ל-CBD יכולת הגנה עצבית טובה [26][27], ללא שיעור רעילות או סכנה של מנת יתר, הקשורים לשימוש ממושך בתרופות אנטי-אפילפטיות קונבנציונליות [28][29].

Senn, L., Cannazza, G., & Biagini, G. (2020). קולטנים וערוצים מתווכים אולי את ההשפעות של פיטוקנבינואידים על התקפים ואפילפסיה

בשנת 2013 הוחל שאלון להורים לילדים עם אפילפסיה עקשנית בטיפול בקנבינואידים. המשתתפים דיווחו על ירידה של 85% במספר ההתקפים, 14% ללא התקפים במהלך תקופת הטיפול, 9% לא ראו שינוי בתדירות ההתקפים ו-4% דיווחו על עלייה בהתקפים.

למרות ששכיחות התופעות השליליות ירדה במהלך הטיפול בתכשירי קנאביס, תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו היו נמנום (12,8%), עייפות (9,4%), עצבנות (9,4%) ובחילות (6,8%). הנשאלים דיווחו על שיפור בדפוס השינה (53%), בערנות (71%) ובמצב הרוח (63%). [33]

בשנת 2015, מחקר שנערך עם תמצית קנאביס שניתנה דרך הפה הראה שיפור בסימפטומים של אפילפסיה עמידה בחולים ילדים. [30] באותה שנה בוצע שאלון עם הורים לילדים עם אפילפסיה עקשנית שנעזרו בטיפול המבוסס על קנבינואידים. כ-42% מההורים דיווחו על ירידה של יותר מ-80% בתדירות ההתקפים, 16% ציינו ירידה של יותר מ-50% בתדירות ההתקפים, 16% דיווחו על ירידה של יותר מ-25%, ול-16% לא הייתה ירידה. בנוסף, 60% מההורים דיווחו על ירידה בשימוש בתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות לאחר התחלת טיפול ב-CBD. ההשפעות החיוביות כללו גם שיפור במצב הרוח (79%), שיפור ברמות הריכוז (74%) ושיפור דפוסי השינה (68%). תופעות לוואי שדווחו כללו עייפות (16%) ונמנום (37%). [32]

לאחרונה, מחקר שכלל 214 חולים (בגילאי שנה עד 1 שנים) עם אפילפסיה קשה, בלתי ניתנת לפתרון ועמידה לטיפול, עם הופעה בילדות, חשף ירידה בתדירות ההתקפים לאחר התחלת טיפול מבוסס קנבינואידים. [30]

GW Pharmaceuticals השיקה ארבעה ניסויים קליניים אקראיים כדי להעריך את תמיסת הפה CBD (Epidiolex) באפילפסיה בילדים העמידה לטיפולים קונבנציונליים, כלומר בתסמונת Dravet (SD) ותסמונת Lennox-Gastaut (LGS). מחקר GW Pharmaceuticals חולק באקראי 225 מטופלים, עם גיל ממוצע של 16 שנים. לחולים שנטלו Epidiolex הייתה ירידה של 37% או 42% בהתקפים ב-10 או 20 מ"ג/ק"ג ליום, בהתאמה, בהשוואה ל-17% בפלסבו. למרות שבדרך כלל זה נסבל היטב, 26 חולים ב-Epidiolex ושמונה בפלצבו דיווחו על אירוע לוואי חמור.

Epidiolex, על ידי GW Pharma, טרם אושר על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA)

תוצאות אלו אפשרו את אישורו, בשנת 2018, של Epidiolex על ידי ה-FDA עבור תסמונת Dravet ו-Lennox-Gastaut, המהווה חלופה עבור חולים אלה, במיוחד באפילפסיה עמידה לטיפולים קונבנציונליים. עד כה, Epidiolex לא אושר על ידי ה-EMA.

בפורטוגל, חוק מס' 33/2018, מיום 18, הקובע את המסגרת החוקית לשימוש בתרופות, תכשירים וחומרים המבוססים על צמח הקנאביס למטרות רפואיות, דהיינו מרשם וניפוקם בבתי מרקחת, אישר קנאביס כטיפול לאפילפסיה ולטיפול בהפרעות התקפים קשות בילדות כגון תסמונות Dravet ו-Lennox-Gastaut.

קנבינואידים מבודדים לעומת תמציות קנאביס

היתרונות של שימוש בפיטוקנבינואידים מבודדים הוא נושא שעדיין מייצר מחלוקת מסוימת בקהילה הרפואית והמדעית. [34] ישנם דיווחים על מטופלים רבים המשבחים את היתרונות של השימוש בצמח כולו ביחס לתמציות המבודדות של מרכיביו. ישנה יעילות רבה יותר בטיפול תוך שימוש בכמות פחותה והשפעות שליליות.

מחקרים שבוצעו בבני אדם מצביעים על הפוטנציאל של CBD בהפחתת ההשפעות של THC, כלומר במונחים של קוגניציה/זיכרון. [35][36][37]

מחקר שנערך לאחרונה דיווח כי יש צורך במינון נמוך פי 4 של תמצית המפ כדי להשיג את אותן השפעות טיפוליות בהשוואה לשימוש בתמצית CBD בלבד. [38] יתר על כן, אותו מחקר הגיע למסקנה שקיימת שכיחות נמוכה יותר של תופעות לוואי בעת שימוש בתמצית קנבוס.

היתרונות הנובעים משימוש בתמצית מלאה של הצמח vs בודדים תומכים בהשערה שהציע איתן רוסו, נוירולוג ופרמקולוג ידוע, לפיה הפוטנציאל האמיתי של צמח זה טמון בשילוב סינרגטי בין המרכיבים השונים, מה שנקרא "אפקט". פָּמַלִיָה". [34]

ביבליוגרפיה

1. Pertwee RG. אנדוקנבינואידים ופעולותיהם הפרמקולוגיות. Handb Exp Pharmacol 231: 1-37, 2015.
2. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C ו-Finazzi-Agrò A. פרוגסטרון מווסת את ה-anandamide hydrolase בלימפוציטים אנושיים: תפקיד הציטוקינים והשלכות על J Immunol 166: 7183-7189, 2001.
3. Wolfson ML, Muzzio DO, Ehrhardt J, Franchi AM, Zygmunt M, and Jensen F. ניתוח ביטוי של קולטני קנבינואידים 1 ו-2 בתאי B במהלך ההריון ותפקידם על ייצור ציטוקינים. J Reprod Immunol 116: 23-27, 2016.
4. Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A ו- Rodríguez de Fonseca F. המערכת האנדוקנבינואידית כמטרה לתרופות טיפוליות. Trends Pharmacol Sci 21: 218-224, 2000.
5. Pertwee RG, ed. אנדוקנבינואידים. ב: המדריך לפרמקולוגיה ניסויית. כרך 231. שוויץ: Springer International Publishing; 2015
6. Lu Y, Anderson HD. איתות קנבינואידים בבריאות ובמחלות. האם י פיסול פרמקול. 2017;95(4):311-327.
7. האקדמיות הלאומיות למדעים, הנדסה ורפואה. ההשפעות הבריאותיות של קנאביס וקנבינואידים: מצב העדויות הנוכחי והמלצות למחקר. וושינגטון הבירה: The National Academies Press. 2017; https://www.nap.edu/read/24625/chapter/1. נגיש ב-12 באוגוסט 2019.
8. . Sugaya Y, Kano M. בקרה על ריגוש מוגזם של מעגלים עצביים ומניעת התקפים אפילפטיים על ידי איתות אנדוקנבינואידי. Cell Mol Life Sci 2018;75:2793–2811.
9. Camilleri M. Cannabinoids Lu Y, Anderson HD. איתות קנבינואידים בבריאות ובמחלות. האם י פיסול פרמקול. 2017;95(4):311-327.
10. Liu B, Song S, Jones PM, Persaud SJ. GPR55: מיתום לרגולטור מטבולי? פרמקול. 2015; 145: 35-42.
11. Hanus LO, Meyer SM, Mu~noz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: מלאי קריטי מאוחד. Nat Prod Rep 2016;33:1357–1392.
12. Adams R, Pease DC, Clark JH. בידוד של קנבינול, קנבידיול וקווברכיטול משמן אדום של קנבוס בר של מינסוטה. J Am Chem Soc 1940;62:2194–2196.
13. Wollner HJ, Matchett JR, Levine J, Loewe S. בידוד של tetrahydrocannabinol פעיל פיזיולוגית משרף קנאביס Sativa. J Am Chem Soc 1942;64:26–29.
14. מחולם ר, שבו י' חשיש. המבנה של קנבידיול. טטרהדרון 1963;19:2073–2078.
15. גאוני י, מחולם ר. בידוד, מבנה וסינתזה חלקית של מרכיב פעיל של חשיש. J Am Chem Soc 1964;86:1646–1647.
16. Ameri A, Wilhelm A, Simmet T. השפעות של קנבינואיד אנדוגני, אננדמיד, על פעילות עצבית בפרוסות ההיפוקמפוס של חולדה. Br J Pharmacol 1999;126:
17. דווינסקי או ועוד. קנאבידיול בחולים עם אפילפסיה עמידה לטיפול: ניסוי התערבותי פתוח. Lancet Neurol. 2016 Mar;15(3):270-8.
18. דווינסקי או ועוד. קנאבידיול: פרמקולוגיה ותפקיד טיפולי פוטנציאלי באפילפסיה והפרעות נוירו-פסיכיאטריות אחרות. 2014 יוני;55(6):791-802
19. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allara M, Bisogno T, Petrosino S, et al. השפעות של קנבינואידים ותמציות קנאביס מועשרות בקנבינואידים על ערוצי TRP ואנזימים מטבוליים אנדוקנבינואידים. בר ג'יי פרמקול. 2011;163:1479-94. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x.
20. Campos AC, Ferreira FR, Guimaraes FS. קנאבידיול חוסם השלכות התנהגות ארוכות טווח של מתח איום טורף: מעורבות אפשרית של קולטני 5HT1A. J Psychiatr Res. 2012;46:1501-10. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.012.
21. Sylantyev S, Jensen TP, Ross RA, Rusakov DA. קולטן רגיש לקנבינואידים ול-lysophosphatidylinositol GPR55 מגביר את שחרור הנוירוטרנסמיטר בסינפסות מרכזיות. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110:5193-8. doi: 10.1073/pnas.1211204110.
22. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa JA. בטיחות ותופעות לוואי של קנאבידיול, מרכיב קנאביס סאטיבה. Curr Drug Saf. 2011 בספטמבר 1;6(4):237-49.
23. פאביו ארתורו יאנוטי ואחרים. קנבינואידים צמחיים לא פסיכוטרופיים, קנבידיווארין (CBDV) וקנבידיול (CBD), מפעילים ומבטלים רגישות של פוטנציאל קולטן חולף Vanilloid 1 (TRPV1) ערוצי במבחנה: פוטנציאל לטיפול בגירוי יתר עצבי. ACS Chem. Neurosci., 2014, 5 (11), עמ' 1131–1141
24. פאביו ארתורו יאנוטי ואחרים. קנבינואידים צמחיים לא פסיכוטרופיים, קנבידיווארין (CBDV) וקנבידיול (CBD), מפעילים ומבטלים רגישות של פוטנציאל קולטן חולף Vanilloid 1 (TRPV1) ערוצי במבחנה: פוטנציאל לטיפול בגירוי יתר עצבי. ACS Chem. Neurosci., 2014, 5 (11), עמ' 1131–1141
25. המפסון AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. נוגדי חמצון נוירו-מגן ממריחואנה. Ann NY Acad Sci. 2000;899:274-82.
26. המפסון AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. נוגדי חמצון נוירו-מגן ממריחואנה. Ann NY Acad Sci. 2000;899:274-82.
27. Campos AC, Fogaça MV, Sonego AB, Guimarães FS. קנאבידיול, הגנה עצבית והפרעות נוירופסיכיאטריות. Pharmacol Res. אוקטובר 2016;112:119-127.
28. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa JA. בטיחות ותופעות לוואי של קנאבידיול, מרכיב קנאביס סאטיבה. Curr Drug Saf. 2011 בספטמבר 1;6(4):237-49.
29. Gram L, Bentsen KD. רעילות כבד של תרופות אנטי אפילפטיות: סקירה. Acta Neurol Scand Suppl. 1983;97:81-90
30. לחץ על CA, Knupp KG, Chapman KE. דיווח הורים על תגובה לתמציות קנאביס דרך הפה לטיפול באפילפסיה עמידה. התנהגות אפילפסיה. 2015 אפריל;45:49-52.
31. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. קנאבידיול בחולים עם אפילפסיה עמידה לטיפול: ניסוי התערבותי פתוח. Lancet Neurol. 2016;15:270-8. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00379-8.
32. Porter BE, Jacobson C. דו"ח של סקר הורים של שימוש בקנאביס מועשר בקנאבידיול באפילפסיה עמידה לטיפול בילדים. התנהגות אפילפסיה 2013 Dec;29(3):574-7
33. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, Weng J, Cheng E, Lay J, Hung P, Lerner JT, Sankar R. היעילות הנתפסת של תמציות קנאביס מועשרות בקנאבידיול לטיפול באפילפסיה בילדים: תפקיד פוטנציאלי לעוויתות תינוקות ולנוקס- תסמונת גאט. התנהגות אפילפסיה 2015 יוני;47:138-41.
34. רוסו, EB אילוף THC: סינרגיה פוטנציאלית של קנאביס והשפעות הפמליה של פיטוקנבינואידים-טרפנואידים. בר. J. Pharmacol. 2011, 163, 1344–1364.
35. מורגן, CJ; שפר, ג.; פרימן, TP; Curran, HV השפעת קנבידיול על הזיכרון החריף וההשפעות הפסיכוטו-מימטיות של קנאביס מעושן: מחקר נטורליסטי: מחקר נטורליסטי [תוקן]. בר. ג'יי פסיכיאטריה. 2010, 4, 285–290. [CrossRef]
36. Hayakawa, K.; משימה, ק.; חזקאווה, מ.; סאנו, ק.; איירי, ק.; אוריטו, ק.; Egawa, T.; קיטאמורה, י. אוצ'ידה, נ.; נישימורה, ר.; et al. קנאבידיול מעצימה את ההשפעות הפרמקולוגיות של ∆9-tetrahydrocannabinol באמצעות המנגנון התלוי בקולטן CB1. מח. 2008, 1188, 157–164.
37. Osborne, AL; סולוויג, נ.; Weston-Green, K. סקירה שיטתית של ההשפעה של קנבידיול על תפקוד קוגניטיבי: רלוונטיות לסכיזופרניה. Neurosci. התנהגות ביולוגית. לְהַאִיץ. 2017, 72, 310–324.
38. פמפלונה, FA; רולים דה סילבה, ל. Coan, AC יתרונות קליניים פוטנציאליים של תמציות קנאביס עשירות ב-CBD על פני CBD מטוהר באפילפסיה עמידה לטיפול: מטא-אנליזה של נתוני תצפית. חֲזִית. נוירול. 2018, 9, 759.

* סוראיה טומאס היא אחות, בעלת רישיון מבית הספר לאחיות של קוימברה בשנת 2015. היא ביצעה תפקידים בטיפול נמרץ של ניתוחי לב-חזה והשתלת ריאות בליסבון. כיום הוא עובד במרכז עמוד השדרה, בשירות ניתוחי עמוד שדרה וביחידה לטיפול נמרץ לכירורגיה כללית בבית החולים דה לוז בקוימברה, העיר שבה הוא מתגורר. חובב תחום הקנאביס הרפואי, חבר במועצה המדעית של המצפה הפורטוגזי של קנאביס רפואי, נכח בכנסים בתחום זה (קנאביס רפואי פורטוגל, קנאביס אירופה, CannX, בין היתר) וקיבל תואר שני בתחום GMP's for Medicinal Cannabis, קורס שנערך על ידי המצפה הפורטוגזי של קנאביס רפואי בשיתוף המעבדה הצבאית לכימיקלים ותרופות והפקולטה לרוקחות של אוניברסיטת ליסבון. יו"ר מועצת המנהלים של APCANNA – Associação Portuguesa de Informação sobre Cannabis, מתכוון לפתח פרויקטים המוקדשים להפצה, חינוך והדרכה בקנאביס רפואי עבור אנשי מקצוע בתחום הבריאות והציבור הרחב, ובכך לקדם מצוינות בפרקטיקה מקצועית וגישה בטוחה ויעילה לקנבינואידים טיפולים.