大麻在子宮內膜異位症中的治療潛力

子宮內膜異位症影響大約十分之一的育齡婦女，導致疼痛、不孕和胃腸道症狀。 治療選擇包括手術或激素治療，但這些並不總是有效的，而且往往有顯著的副作用。 目前，越來越多的證據不僅證明了大麻素治療的益處，而且證明了內源性大麻素系統在控制這種病理學的進展和維持女性健康方面的作用。

什麼是子宮內膜異位症？

子宮內膜是構成子宮的層之一，與其內層相對應。 在月經週期中，它通過與月經相對應的脫皮過程循環再生，並允許其組織的所有元素更新。 子宮內膜異位症是對構成子宮內膜的細胞位於其正常位置之外的臨床過程的名稱，例如在盆腔腹膜、卵巢、膀胱、闌尾、腸道甚至橫膈膜中。

除了在腹腔中表現出來的這些形式外，子宮內膜異位症還可以影響更遠的器官，例如肺、鼻子或皮膚，儘管這種情況很少見。

世界上大約十分之一的女性患有子宮內膜異位症 [1]，相當於全世界大約 10 億女性受到這種疾病的影響。 約 1% 發生在育齡婦女中，不育婦女的患病率增加到約 200% 至 10%。 診斷較晚，目前尚不清楚子宮內膜異位症的原因。

症狀

主要症狀包括下肢相關炎症、性交困難（與性交相關的疼痛）、腸道和泌尿系統疾病以及神經病變（由神經損傷引起的虛弱、麻木和疼痛）引起的疼痛和不適。 子宮內膜異位症也是導致不孕症、早期子宮切除術、壓力和喪失工作能力的主要原因。 [2][3][4]。

子宮內膜異位症疼痛是非常致殘的，對女性生活的許多方面都有很大的影響。 其表現形式非常多樣，取決於疾病的嚴重程度和子宮內膜異位症病灶的位置。 這種疼痛可能與月經有關，最初會使用消炎藥或避孕藥進行治療。 隨著它變得更加強烈，它停止對治療作出反應。

根據位置的不同，疼痛會有所不同：它可能發生在骨盆區域，也可能以腸痙攣的形式出現，尤其是在月經期間，伴有腹瀉，或者更罕見的是便秘。 如果它影響膀胱，排尿時會出現疼痛，並且可能會出現尿液中的失血（血尿）。 當子宮內膜異位症侵入直腸黏膜時會發生直腸出血（直腸出血）。 如果它存在於輸尿管中，可能會發生不可逆轉的腎功能衰竭。 許多女性還報告月經過多。

重要的是要注意，如果不進行診斷和治療，子宮內膜異位症往往會進展，侵入其他組織。 另一方面，這種病理與卵巢透明細胞癌之間似乎存在相關性，這加強了早期診斷和治療的必要性。 不孕症是其另一種表現形式，由子宮內膜組織侵入和阻塞輸卵管引起。

治療

子宮內膜異位症無法治愈，因此治療應旨在緩解疼痛和其他症狀，增加懷孕機會並減少其爆發。

手術治療包括通過腹腔鏡切除病灶。 只要有可能，我們就會嘗試僅消除這些點。 如果這不可行，就像更廣泛形式的情況一樣，手術將涉及切除受影響的盆腔器官。

在醫療方面，它包括通過使用鎮痛劑、非甾體抗炎藥 (NSAID) 或激素療法來控制疼痛。 這種方法有副作用，會降低生活質量。

控制子宮內膜異位症患者的痛覺過敏目前是一項醫學挑戰。 使用的策略主要集中在使用鎮痛藥、抗炎藥、激素治療和/或手術切除，這種方法會導致不良反應，以及生活質量的下降。 這種方法與高複發率相關，並且只能部分緩解症狀。 [4] [5] [6] [7]

與子宮內膜異位症相關的疼痛和心理影響

與子宮內膜異位症相關的疼痛機制複雜且相互關聯，可分為三大類疼痛：傷害性、炎症性和神經性疼痛。

圖片：DR Journal of Molecular Endocrinology 50, 1； 10.1530/JME-12-0182

疼痛感知因患者而異，其強度因心理、文化和個人因素而異。 [8] 當提到由子宮內膜異位症引起的疼痛時，由於疾病的性質及其在生殖水平上造成的限制，尤其是性交困難和生育問題，它會對女性的生活產生巨大的心理影響 [9] ] . 這兩個因素都會增加焦慮水平，並轉化為預期疼痛時加劇的負面反應，進而放大疼痛體驗。 [10] 這些症狀被認為對自尊和人際關係有重大影響。 [11]

子宮內膜異位症和內源性大麻素系統

最近，已經證明了內源性大麻素系統 (ESA) 與疼痛產生相關的特定機制相互作用的方式，例如炎症、細胞增殖和存活。 [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] 這些機制在子宮內膜異位症相關疼痛中起關鍵作用。

ECS 被定義為一組內源性大麻素受體、神經遞質和神經遞質生物合成和降解所必需的酶，主要位於大腦、中樞神經系統 (CNS) 和周圍神經系統 (PNS)。 [20] [21]。 SEC 參與了許多生理過程，包括痛覺、食慾、情緒和記憶，以及調節大麻的心理作用。

CB1 受體在子宮（這是人體除大腦外大麻素受體密度最高的部位）以及各種非生殖組織中高度表達。 [22] CB2 受體在免疫系統、腸道和其他組織（如肺、子宮、胰腺和皮膚）中大量表達。 [12] 研究表明，人類卵母細胞表達 CB1 和 CB2 受體，並且它們的位置在卵母細胞成熟階段發生變化。 [23] 此外，anandamide (AEA) 的存在已被證明存在於女性生殖道的液體和卵巢中。 [24] AEA在卵泡發生、排卵前卵泡成熟、卵母細胞成熟和排卵中發揮重要作用。 [25] 對接受受精的婦女的研究 體外 研究表明，排卵期間血漿中的 AEA 水平較高，而著床期間的 AEA 水平顯著降低，這對成功懷孕非常重要。 [26] 此外，內源性大麻素信號傳導的改變會促進妊娠早期流產 [27]，這揭示了 ECS 在女性生殖中的關鍵作用。

與癌症類似，子宮內膜細胞不會發生凋亡並遷移到身體的其他部位。 在理想條件下，負責保持我們身體平衡的內源性大麻素系統會促進此類細胞的凋亡，防止其增殖。 Ethan Russo 是第一位描述內源性大麻素缺乏會導致某些疾病發展的科學家。 Russo 認為，子宮內膜組織細胞的增殖及其隨之而來的遷移缺乏控制是由於大麻素受體（CB1 和 CB2）的功能障礙。 [28]

大麻二酚 (CBD) 通過激活瞬時香草素電位受體亞型 I (TRPV1)，使其脫敏，減輕疼痛感。 此外，大麻二酚通過 GPR18 受體起作用。 最後一種受體被幾種內源性脂質激活，其刺激增強了細胞遷移。 已知 GPR18 被 N-花生四烯酰甘氨酸 (NAGly) 激活，NAGly 是一種由酶 FAAH 降解 anandamide 形成的成分。 Cannabidiol 抑制 FAAH 的形成，從而降低 anandamide 代謝為 NAGly（GPR18 興奮劑）和其他代謝物。 此外，CBD 已被證明是 GPR18 的拮抗劑，這揭示了其在防止子宮內膜組織異常擴散方面的重要性。 [29]

臨床試驗

Δ9-四氫大麻酚 (THC) 是植物的精神活性成分之一 大麻 一些臨床動物研究表明，它通過激活 G 蛋白偶聯大麻素受體（CB30 和 CB31）來緩解慢性疼痛 [32] [33] [34] [35] [1] [2]。

2020 年，在患有子宮內膜異位症的小鼠中進行了一項臨床試驗。 給予 2mg/kg THC 32 天導致子宮內膜囊腫發展的明顯抑制。 在較低的 THC 劑量（0,3 mg/kg）下觀察到抗焦慮作用，證明了植物大麻素的雙相作用。 在這項臨床前研究中獲得的數據強調了臨床研究的興趣，以評估中等劑量 THC 對子宮內膜異位症患者的影響。 [36]

Sanchez 等人進行了一項研究 [13]，其中作者比較了患有子宮內膜異位症相關疼痛的女性的血漿內源性大麻素水平 [AEA、油酰乙醇酰胺 (OEA) 和棕櫚酰乙醇酰胺 (PEA))。 這項研究揭示了這些神經遞質的顯著增加和 CB1 表達的減少。 這一結果表明負反饋迴路的調節可能會削弱這些介質控制子宮內膜異位症患者疼痛的能力。 與子宮內膜異位症相關的最常見疼痛症狀是慢性盆腔疼痛、痛經和性交困難，因此作者測量了有任何這些症狀的女性體內這些內源性大麻素的水平。 根據該評估，他們得出結論，痛經（中度至重度）女性的 AEA 水平較高，而性交困難（中度至重度）女性的 PEA 水平較高。 這項研究的結果表明，ECS 失調可能與子宮內膜異位症相關症狀的進展有關。

2017 年，在澳大利亞，對經手術確診為子宮內膜異位症的 18 至 45 歲的女性進行了在線問卷調查。 詢問了幾個問題，例如他們使用的治療類型、症狀的變化、其他藥物的使用、治療費用和副作用。 他們分析了大約 484 項反應，其中 76% 的女性報告使用大麻素治療。 使用大麻素療法的組在減輕疼痛方面的有效性很高，大約 56% 的人將其他藥物的消耗量減少了不到一半。 還報告了睡眠質量、噁心和嘔吐的改善。 [37]

Sinclair, J., Smith, CA, Abbott, J., Chalmers, KJ, Pate, DW, & Armour, M. (2019)。 大麻使用，澳大利亞子宮內膜異位症女性的自我管理策略：全國在線調查結果。 加拿大婦產科雜誌。 doi:10.1016/j.jogc.2019.08.033

迄今為止，尚未進行臨床試驗來評估大麻對子宮內膜異位症女性的治療潛力。

最接近的例子是一項隨機、安慰劑對照的臨床試驗 [38]，其中 PEA 是一種內源性脂質信號分子（類似於 anandamide），與 transpolidatin（白藜蘆醇的天然前體）同時給藥，用於治療慢性與子宮內膜異位症相關的盆腔疼痛。

PEA 的作用機制於 1957 年由諾貝爾獎獲得者和 Rita Levi-Montalcini 教授首次描述 [39]。 PEA 被認為是一種 SEC 調節劑，因為它可以增強效果 隨行人員，減少anandamide的酶降解並增加其對其受體的親和力。

““內源性大麻素在子宮內膜異位症疼痛管理中的臨床意義”

在這項研究中，PEA/transpolidatin 的治療被證明是有希望的，證明在控制絞痛、性交困難和盆腔疼痛方面比安慰劑更有效。 然而，它不如在同一試驗中使用的 NSAID 有效。

盆腔疼痛改善的結果令人鼓舞，因為所有臨床研究均顯示痛經和 CPP 在統計學上有顯著改善。 Cobellis 等人 [38] 進行的隨機對照研究顯示出比安慰劑更好的結果，但與使用非甾體抗炎藥相比，症狀的減少並不顯著。 然而，長期使用非甾體抗炎藥似乎有更多的副作用和更多的禁忌症。

關於“女性性生活”或“性交困難”的研究 [19] [39] [40] 表明使用 PEA 後有顯著改善。 另一個值得注意的點是，這些研究都沒有報告不良副作用。

目前正在進行兩項植物大麻素臨床試驗：

– 在巴塞羅那的醫院診所進行的一項開放標籤的 II 期研究將評估 THC 和 CBD 1:1 對子宮內膜異位症引起的痛覺過敏患者的療效。 [41]

– 在 Milton S. Hershey 醫療中心進行的一項 III 期、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，其中 CBD（10-20mg）與激素治療（醋酸炔諾酮）的輔助治療在控制子宮內膜異位症引起的疼痛。 [42]

結論

子宮內膜異位症與 SEC 缺乏有關，部分解釋了由於子宮內膜組織中 CB1 受體水平低導致疼痛加劇。 SEC 的調節被認為是一種很好的治療策略，因為它可以指導在外周水平表達的 CB1 受體，從而控制疼痛、調節激素和免疫系統、減少增殖、增加細胞凋亡以及侵襲機制和新血管生成機制的正常化.

根據所提供的數據，還得出結論，植物大麻素是緩解子宮內膜異位症女性疼痛和改善生活質量的有效工具。 為了以安全有效的方式進行基於大麻素的治療，有必要由衛生專業人員進行跟進。

參考書目

[1] Zondervan KT、Becker CM、Koga K、Missmer SA、Taylor RN、Viganò P. 子宮內膜異位症。 醫學放射學。 2019；4:9。 doi: 10.1038/s41572-018-0008-5

[2] Fourquet J, Báez L, Figueroa M, Iriarte RI, Flores I. 量化子宮內膜異位症症狀對健康相關生活質量和工作效率的影響。 生育和不育。 2011；96：107-112。 doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.095。

[3] Márki G, Bokor A, Rigó J, Rigó A. 身體疼痛和情緒調節是子宮內膜異位症女性健康相關生活質量的主要預測因素。 人類生殖。 2017；32：1432–1438。 doi：10.1093/humrep/dex091。

[4] 羅斯 RA，Kaiser UB。 避孕的情感成本。 自然評論內分泌學。 2017；13：7-9。 doi: 10.1038/nrendo.2016.194。

[5] Skovlund CW、Mørch LS、Kessing LV、Lidegaard Ø。 激素避孕與抑鬱症的關係。 JAMA精神病學。 2016；73:1154–1162。 doi：10.1001/jamapsychiatry.2016.2387。

[6] Garry R. 腹腔鏡切除子宮內膜異位症的療效。 婦產科的當前觀點。 2004；16:299–303。 doi: 10.1097/01.gco.0000136496.95075.79。

[7] 裝甲 M，辛克萊 J，查默斯 KJ，史密斯 CA。 澳大利亞子宮內膜異位症女性的自我管理策略：一項全國在線調查。 BMC 補充和替代醫學。 2019；19:17。 doi: 10.1186/s12906-019-2431-x

[8] 28. Nieto R、Raichle KA、Jensen MP 等人。 . 疼痛相關信念、應對和災難性的變化可預測強直性肌營養不良症和麵肩肱型肌營養不良症患者的疼痛強度、疼痛干擾和心理變化。 臨床 J 疼痛。 2012；28:47–54

[9] Vercellini P、Somigliana E、Buggio L 等人。 . “我不能得到滿足”：直腸陰道子宮內膜異位症女性的深度性交困難和性功能。 肥無菌。 2012;98

[10] 誇塔納 PJ、坎貝爾 CM、愛德華茲 RR。 災難性疼痛：批判性評論。 專家 Rev Neurother。 2009；9:745–758

[11] Culley L、Law C、Hudson N 等人。 . 子宮內膜異位症對女性生活的社會和心理影響：批判性敘述回顧。 哼玩更新。 2013；19:625–639

[12] Sanchez AM、Vigano P、Mugione A 等。 . 大麻素系統與子宮內膜異位症之間的分子聯繫。 摩爾嗡嗡聲再生。 2012；18:563–571

[13] 桑切斯 AM，喬菲 R，維加諾 P，等人。 . 在患有子宮內膜異位症的女性的整個月經週期中，內源性大麻素和相關介質的全身水平升高。 播放科學。 2016;23:1-9

[14] Dmitrieva N、Nagabukuro H、Resuehr D 等。 . 內源性大麻素參與子宮內膜異位症。 疼痛2010;151:703–710

[15] D，Besana A，Vigano P，等人。 . 內源性大麻素系統通過激活 PI1K 和 ERK3/1 通路，通過大麻素受體 2 調節子宮內膜基質細胞的遷移。 肥無菌。 2010;93:2588–2593

[16] 莫羅蒂 M、文森特 K、貝克爾 CM。 子宮內膜異位症的疼痛機制。 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol。 2016. DOI:10.1016/j.ejogrb.2016.07.497

[17] CM，Mihalyi A，Simsa P，等人。 . 細胞因子在子宮內膜-腹膜串擾和子宮內膜異位症發展中的作用。 前Biosci。 2009;1:444–454

[18] 小林 H、山田 Y、森岡 S 等。 . 子宮內膜異位症相關盆腔疼痛的疼痛產生機制。 Arch Gynecol Obstet。 2014;289:13-21

[19] Giugliano E、Cagnazzo E、Soave I 等人。 . N-棕櫚酰乙醇胺和轉糖苷在治療子宮內膜異位症疼痛中的輔助應用。 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol。 2013；168:209–213

[20] 布朗 J、莫羅蒂 M、Zondervan KT 等人。 . 中樞相關變化與慢性盆腔疼痛和子宮內膜異位症有關。 哼玩更新。 2014;20:737–747

[21] 莫羅蒂 M、文森特 K、布朗 J 等人。 . 貝克爾厘米。 子宮內膜異位症相關疼痛的外周變化。 人類生殖更新。 2014；20 717–736

[22] Resuehr D、Glore DR、Taylor HS 等。 . 在患有子宮內膜異位症的女性和暴露於 1-四氯二苯並-對二噁英 (TCDD) 的分離基質細胞中，孕酮依賴性調節子宮內膜大麻素受體 1 (CB2,3,7,8-R) 的表達受到干擾。 肥無菌。 2012;98:948–956.e1

[23] Peralta L、Agirregoitia E、Mendoza R 等。 . 人類卵母細胞表達 CB1 和 CB2 大麻素受體及其在不同卵母細胞成熟階段的定位變化。 在：IV 歐洲大麻素研究研討會，7 年 10 月 2009 日至 146 日 S. Lorenzo de El Escorial：西班牙馬德里，XNUMX

[24] Schuel H、Burkman LJ、Lippes J 等人。 . 人類生殖液中的 N-酰基乙醇胺。 化學物理脂質。 2002；121:211–227

[25] El-Talatini MR、Taylor AH、Elson JC 等。 . 人類卵巢內源性大麻素系統的定位和功能。 公共科學圖書館一號 2009；4:e457–9。

[26] 埃爾-塔拉蒂尼 MR，泰勒 AH，Konje JC。 從排卵到早孕體外受精-胚胎移植婦女的anandamide水平波動及其激素調節。 哼玩2009;24:1989–1998

[27] Chan HW、McKirdy NC、Peiris HN 等。 . 內源性大麻素在妊娠中的作用。 再生產。 2013；146，R101–R109

[28] Bouaziz J, Bar On A, Seidman DS, Soriano D (2017) 內源性大麻素在子宮內膜異位症疼痛管理中的臨床意義， 大麻和大麻素研究 2:1, 72–80, DOI: 10.1089/can.2016.0035

[29] Pertwee，《大麻手冊》，牛津大學出版社。

[30] De Vry J、Kuhl E、Franken-Kunkel P、Eckel G. 神經性疼痛慢性收縮損傷模型的藥理學特徵。 歐洲藥理學雜誌。 2004；491：137–148。 doi: 10.1016/j.ejphar.2004.03.051。

[31] Harris HM、Sufka KJ、Gul W、ElSohly MA。 Delta-9-四氫大麻酚和大麻二酚對順鉑誘導的小鼠神經病變的影響。 醫療植物。 2016；82：1169​​1172–10.1055。 doi: 0042/s-106303-XNUMX。

[32] King KM、Myers AM、Soroka-Monzo AJ、Tuma RF、Tallarida RJ、Walker EA、Ward SJ。 Δ9-四氫大麻酚和大麻二酚在化療引起的神經性疼痛小鼠模型中的單一和聯合作用。 英國藥理學雜誌。 2017；174:2832–2841。 doi：10.1111/bph.13887。

[33] Ueberall M、Essner U、Mueller-Schwefe GHH。 THC 的有效性和耐受性：cbd 口腔粘膜噴霧劑作為嚴重慢性疼痛患者的附加措施：對德國疼痛電子註冊中心提供的 12 週開放標籤真實世界數據的分析]]> 疼痛研究雜誌。 2019；12：1577–1604。 doi: 10.2147/JPR.S192174。

[34] 威廉姆斯 J、哈勒 VL、史蒂文斯 DL、韋爾奇 SP。 糖尿病囓齒動物基礎內源性阿片類藥物水平降低：對嗎啡和 delta-9-四氫大麻素誘導的鎮痛作用的影響。 歐洲藥理學雜誌。 2008；584：78-86。 doi: 10.1016/j.ejphar.2007.12.035。

[35] F. Whiting P 等。 al，用於醫療用途的大麻素系統回顧和薈萃分析。 賈馬。 2015;313(24):2456-2473。 doi:10.1001/jama.2015.6358

[36] Escudero-Lara A、Argerich J、Cabañero D、Maldonado R. 天然 Δ9-四氫大麻酚在子宮內膜異位症相關疼痛中的疾病改善作用。 2020 年 14 月 10.7554 日。doi：50356/eLife.XNUMX

[37] Sinclair, J., Smith, CA, Abbott, J., Chalmers, KJ, Pate, DW, & Armour, M. (2019)。 大麻使用，澳大利亞子宮內膜異位症女性的自我管理策略：全國在線調查結果。 加拿大婦產科雜誌。 doi:10.1016/j.jogc.2019.08.033

[38] Cobellis L、Castaldi MA、Nocerino A 等人。 . 微粉化 N-棕櫚酰乙醇胺和轉糖多醣治療與子宮內膜異位症相關的盆腔疼痛。 Giornale Ital Ostetr Ginecol。 2010;32:160–165

[39] Aloe L, Leon A, Levi-Montalcini R. A提出的控制肥大細胞行為的自體機制。 代理操作。 1993；39：145–147。

[40] Lo Monte G, Soave I, Marci R. [微粉化棕櫚酰乙醇酰胺 (PEA)-transpolydatin 治療受子宮內膜異位症影響的女性慢性盆腔疼痛：初步結果]。 密涅瓦婦科。 2013；65:453–463

[41] 臨床試驗 - 大麻素 (THC / CBD 50%) 對深部子宮內膜異位症 (EdomTHC) 患者痛覺過敏的影響

[42] 臨床試驗——“大麻二酚和子宮內膜異位症疼痛的管理” 

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*索拉亞·托馬斯 é 護士，2015 年畢業於科英布拉護理學院。在里斯本從事心胸外科和肺移植的重症監護工作。 他目前在他居住的城市科英布拉的達盧茲醫院的脊柱中心、脊柱外科服務和普通外科重症監護室工作。 他熱衷於藥用大麻領域，是葡萄牙藥用大麻觀察站科學委員會的成員，參加了該領域的會議（葡萄牙藥用大麻、歐洲大麻、CannX 等）並獲得了 GMP 的研究生學位藥用大麻課程由葡萄牙藥用大麻觀察站與化學和醫藥產品軍事實驗室以及里斯本大學藥學院合作舉辦。 APCNNA 董事會主席——葡萄牙大麻信息協會，打算開發專門用於向衛生專業人員和公眾傳播、教育和培訓醫用大麻的項目，從而促進卓越的專業實踐和安全有效地獲得大麻素療法。