癲癇中的大麻

被定義為 世界衛生組織 （WHO）作為“影響所有年齡段人群的慢性神經系統疾病”，癲癇影響全球超過 50 萬人。 在葡萄牙，估計約有 50 萬人患有這種疾病。 內源性大麻素系統在癲癇發生過程中所起的作用提供了藥理學基礎，應鼓勵研究使用外源性大麻素，例如大麻產生的植物大麻素，治療癲癇症。

癲癇是一種神經系統疾病，其特徵在於產生癲癇發作的持久傾向及其神經生物學、認知、心理和社會後果。

近年來，CBD（大麻二酚）已被證明是一種極為相關的治療武器。 它的抗驚厥特性，加上對身體的低毒性，使這種大麻素成為控制其他藥物難以控制的癲癇發作的有價值的工具。

幾項研究還證明了 CBD 的神經保護特性，可降低神經元過度興奮，從而保持認知能力，減少因反复癲癇發作而對神經系統造成的損害的進展。

癲癇發作和癲癇
癲癇發作是由於大腦中過度或同步的神經元活動而導致的體徵和/或症狀的短暫出現，持續時間可變（通常在幾秒到幾分鐘之間）； 即，它是由大腦電活動暫時功能障礙引起的事件。

反過來，癲癇又是一種疾病，表現為反復發作的癲癇發作（兩次或多次，間隔大於 24 小時，或單次癲癇發作與高評估復發風險相關），突然且不可預測，無法控制。病人（即，無端的或反射性的）。

據說，當至少發生兩次與戒酒、低血糖、心臟或其他問題無關的癲癇發作時，就會發生癲癇。 在某些情況下，一次癲癇發作就足以診斷為癲癇，因為癲癇發作的風險很高。

原因

癲癇的可能原因有：

1. 遺傳學: 當癲癇被理解為已知或推測的遺傳缺陷的直接結果並且癲癇是疾病的主要症狀時（例如 SCN1A 基因突變和 Dravet 綜合徵）。 它不排除環境因素（個體之外）可能導致疾病表現的可能性。
2. “結構/代謝”：當有明顯的結構或代謝狀況或其他疾病已被證明與患癲癇症的風險顯著增加有關時。 結構性損傷包括獲得性疾病，如中風、創傷和感染。 一些結構性原因是遺傳性的（例如，結節性硬化症或某些皮質發育畸形）。
3. “'原因未知''：是一種中性的方式，表示根本原因的性質尚不清楚； 可能存在基本的遺傳缺陷，也可能是另一種尚未識別的疾病的結果。 這個原因佔病例的很大比例。

危機類型

危機並非都以相同的方式表現出來，同一個人可能有不同的危機。

部分性癲癇發作 放電發生在大腦表面的一小塊區域。 有時它會泛化並影響大腦的其他部分。 症狀因發生放電的大腦區域而異。 在大腦運動區，它通過身體一側的不自主運動表現出來，而不會失去意識。 在敏感區域，它會引起短暫的局部感覺變化，例如刺痛感。 在視覺區域中，它可以引起光的視覺。

全身性癲癇發作—— 放電同時影響整個大腦表面。

全身強直-陣攣發作—— 它與意識喪失有關。 人立即倒在地上。 它還通過四肢的不自主運動表現出來。 咬舌頭、口吐白沫和尿失禁是這類危機的其他表現。

普遍缺勤危機—— 該人保持不動，與周圍環境斷開連接，注視固定，持續 10 到 15 秒。 這種類型的危機在兒童和青少年中很常見。 而且它會隨著年齡的增長而消失。 由於注意力和學習缺陷，它可能導致學校表現下降。

肌陣攣危機—— 它的特點是全身或部分身體突然顫抖幾秒鐘。

廣義的失張力危機—— 它意味著肌肉張力和意識的突然喪失，僅持續幾秒鐘，並且在幾秒鐘內就會恢復。

症狀

癲癇發作有幾種類型。 根據癲癇發作的類型，可能有以下一種或多種跡象：

• 凝視（5-10 秒），對刺激無反應；
• 跌倒時肌肉力量突然喪失；
• 快速眨眼或反目；
• 嘴（咀嚼）或面部動作；
• 全身或部分身體的有節奏的運動（“伸展”）；
• 肌肉僵硬（高張力）
• 尿液/糞便洩漏；
• 舌頭/臉頰咬；
• 跌倒時失去知覺；
• 混亂、漫無目的的行為；
• 報告主觀感覺（感覺、感覺、認知或情緒）

治療

考慮到您自己的風險和更多癲癇發作的危險，治療必須高度個性化。 因此，重要的是要考慮患者的年齡、發作的特徵、相關因素以及社會和職業背景。 許多抗癲癇藥物都有明顯的副作用，需要適當考慮這種風險。

內源性大麻素系統和癲癇

內源性大麻素系統 (ESA) 是一種內源性系統（起源於內部），存在於所有脊椎動物中，與神經元調節、食慾調節、能量、免疫 [1] 和繁殖 [2] 等各種生理過程有關。

該系統涉及大麻素受體、內源性大麻素和酶，它們合成和代謝內源性大麻素。 內源性大麻素是脂質介質，來源於多不飽和脂肪酸鏈，能夠調節包括哺乳動物繁殖在內的各種過程 [3]。 它們是從位於細胞質膜中的磷脂前體“按需”合成的 [4]。 這種代謝導致產生兩種內源性大麻素，anandamide (AEA) 和 2-花生四烯酸甘油 (2-AG)。 AEA 和 2-AG 的第一個目標是在外周組織中表達的大麻素受體（CB1 和 CB2）[1]，它們與其偶聯，激活細胞內信號傳導機制。 除了後者，AEA 和 2-AG 還對 GPR55、GPR119、外周瘤增殖物激活受體 (PPAR) 和瞬時香草素電位受體 1 (TRPV1) 受體具有親和力。

在產生預期效果時，內源性大麻素 AEA 和 2-AG 分別被包括脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 和單酰基甘油脂肪酶 (MAGL) 在內的特定酶降解，或通過內吞作用降解。

目前，已知內源性大麻素和植物大麻素都作用於神經元的末端，通過它們對大麻素受體的作用影響神經傳遞，其中高水平的受體位於突觸前膜中，而內源性大麻素合成的成分則位於突觸後膜中。 然而，內源性大麻素也作用於中樞神經系統 (CNS) 的其他細胞，例如神經膠質細胞（星形膠質細胞和小膠質細胞），並由不同的神經元和細胞（例如少突膠質細胞）產生。 大麻素會影響中樞神經系統的脈管系統。 [5][6][7]

CB1 受體與 G 蛋白偶聯並在軸突末端的突觸前膜上表達。 當突觸前膜去極化時，AEA和2-AG在突觸後膜合成並釋放到突觸間隙，與位於突觸前的CB1受體偶聯。 通過激活這些受體，它們引起突觸前膜的瞬時超極化，抑制鈣電壓通道並激活 K+ 通道。 這種突觸前通道的瞬時超極化抑制了某些神經遞質的釋放。 [8] 在癲癇發作期間，興奮性神經遞質（如穀氨酸）的過度釋放會導致突觸前膜上 CB1 受體的激活。 這種機制 反饋 由 CB1 受體產生的陰性，導致谷氨酸釋放減少，因此在控制神經元過度興奮、預防癲癇發作中起關鍵作用。

在檢查從癲癇患者身上手術切除的腦組織時，科學家觀察到谷氨酰胺能神經元軸突末端 CB1 受體的低表達，這導致對谷氨酸釋放控制的異常抑制。 他們還報告了加巴胺能神經元上高水平的軸突末端 CB1 受體，從而抑制了 GABA（γ-氨基丁酸）的釋放。 [9] 這兩個因素的結合導致神經元過度興奮狀態，這增加了癲癇發作的可能性。 [10]

內源性大麻素系統在癲癇發生過程中所起的作用提供了藥理學基礎，應鼓勵研究使用外源性大麻素，例如大麻植物產生的植物大麻素治療癲癇。

大麻和癲癇

歷史記錄了大麻在癲癇和癲癇發作中的治療潛力。 大麻植物含有 160 多種大麻素，它們單獨和集體在哺乳動物的中樞神經系統 (CNS) 中以不同方式發揮作用。 [11]

大麻酚 (CBN) 和大麻二酚 (CBD) 於 1940 年首次分離，D9-四氫大麻酚 (THC) 於 1942 年首次分離 [12][13]。 CBD 的化學結構由 Mechoulam 和 Shvo 在 1963 年進行了表徵，隨後在 1964 年闡明了 THC 的結構。 [14] [15] THC 是第一個對其抗驚厥特性進行分析的植物大麻素，這似乎是一種由於其與 CB1 受體的高親和力，其表現為相同的部分激動劑（導致作用）。 [16]

CBD（大麻二酚）是大麻植物的一種活性成分，近年來通過多項科學研究證明其在控制各種類型癲癇方面的治療潛力而脫穎而出。 [17] [18]

雖然這種植物大麻素的確切作用方式仍然未知，但據推測，它對神經元興奮性的影響是由於它能夠激活香草素等受體，從而影響谷氨酸和腺苷等重要神經遞質的釋放和再攝取。[19 ][20][21]。

抗驚厥特性與降低對生物體的毒性有關，[22] 使 CBD 成為控制其他藥物難治性癲癇發作的寶貴工具。 [23] [24]

一些研究還證明了 CBD 的神經保護特性，降低神經元過度興奮 [25]，從而保持認知能力並減少由於反复癲癇發作而對神經系統造成的損害的進展。 這些特性使 CBD 具有良好的神經保護能力 [26][27]，沒有與長期使用常規抗癲癇藥物相關的毒性率或過量危險 [28][29]。

Senn, L.、Cannazza, G. 和 Biagini, G. (2020)。 受體和通道可能介導植物大麻素對癲癇發作和癲癇的影響

2013 年，對接受大麻素治療的難治性癲癇患兒的父母進行了問卷調查。 參與者報告在治療期間癲癇發作次數減少了 85%，14% 沒有癲癇發作，9% 的癲癇發作頻率沒有變化，4% 的癲癇發作增加。

儘管在大麻製劑治療過程中不良反應的發生率有所下降，但最常見的副作用是嗜睡（12,8%）、疲勞（9,4%）、易怒（9,4%）和噁心（6,8%）。 受訪者報告了睡眠模式（53%）、警覺性（71%）和情緒（63%）的改善。 [33]

2015 年，一項使用口服大麻提取物進行的研究表明，兒科患者的難治性癲癇症狀有所改善。 [30] 同年，對使用大麻素治療的難治性癲癇患兒的父母進行了問卷調查。 大約 42% 的父母報告癲癇發作頻率減少了 80% 以上，16% 的父母報告癲癇發作頻率減少了 50% 以上，16% 的父母報告了癲癇發作頻率減少了 25% 以上，16% 的人沒有癲癇發作減少。 此外，60% 的父母報告在開始 CBD 治療後其他抗癲癇藥的使用減少。 積極影響還包括改善情緒狀態 (79%)、改善注意力水平 (74%) 和改善睡眠模式 (68%)。 報告的不良反應包括疲勞（16%）和嗜睡（37%）。 [32]

最近，一項涉及 214 名患有嚴重、難治性、兒童期發病和難治性癲癇的患者（年齡 1 至 30 歲）的研究表明，在開始基於大麻素的治療後，癲癇發作頻率降低。 [31]

GW Pharmaceuticals 已經啟動了四項隨機臨床試驗，用於評估 CBD 口服溶液（ Epidiolex ）對常規治療耐藥的小兒癲癇，即 Dravet 綜合徵（ DS ）和 Lennox-Gastaut （ LGS ）。 GW Pharmaceuticals 研究隨機分配了 225 名患者，平均年齡為 16 歲。 服用 Epidelex 的患者在 37 或 42 mg/kg/天時癲癇發作分別減少了 10% 或 20%，而安慰劑組減少了 17%。 儘管普遍耐受性良好，但 Epidelex 的 26 名患者和安慰劑組的 XNUMX 名患者報告了嚴重的不良反應。

GW Pharma 的 Epidelex 尚未獲得歐洲藥品管理局 (EMA) 的批准

這些結果使 FDA 於 2018 年批准 Epidelex 用於治療 Dravet 和 Lennox-Gastaut 綜合徵，為這些患者提供了一種替代方案，特別是在常規治療難以治癒的癲癇患者中。 迄今為止， Epidelex 尚未獲得 EMA 的批准。

在葡萄牙，第 33 號法律批准大麻用於治療癲癇症和治療嚴重的兒童癲癇症，例如 Dravet 和 Lennox-Gastaut 綜合徵。

大麻素分離與大麻提取物

使用分離的植物大麻素的好處是一個在醫學和科學界仍然引起爭議的話題。 [34] 有來自許多患者的報告，他們頌揚使用整個植物與其成分的分離提取物有關的好處。 在使用較少量和副作用的治療中觀察到更大的功效。

在人類中進行的研究表明，CBD 有可能減弱 THC 的影響，即在認知/記憶方面。 [35][36][37]

最近的一項研究報告說，與單獨使用 CBD 提取物相比，需要低 4 倍劑量的大麻提取物才能達到相同的治療效果。 [38] 此外，同一項研究得出結論，使用大麻提取物時不良反應的發生率較低。

使用完整植物提取物的好處 vs 孤立地支持了著名神經學家和藥理學家 Ethan Russo 提出的假設，即這種植物的真正潛力在於各種成分之間的協同組合，即所謂的“ 隨行人員”。 [34]

參考書目

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*索拉亞·托馬斯 是一名護士，於 2015 年畢業於 Escola Superior de Enfermagem de Coimbra。她曾在里斯本從事心胸外科和肺移植的重症監護。 他目前在他居住的城市科英布拉的達盧茲醫院的脊柱中心、脊柱外科服務和普通外科重症監護室工作。 他熱衷於藥用大麻領域，是葡萄牙藥用大麻觀察站科學委員會的成員，參加了該領域的會議（葡萄牙藥用大麻、歐洲大麻、CannX 等）並獲得了 GMP 的研究生學位藥用大麻課程由葡萄牙藥用大麻觀察站與化學和醫藥產品軍事實驗室以及里斯本大學藥學院合作舉辦。 APCNNA 董事會主席——葡萄牙大麻信息協會，打算開發專門用於向衛生專業人員和公眾傳播、教育和培訓醫用大麻的項目，從而促進卓越的專業實踐和安全有效地獲得大麻素療法。