Het endocannabinoïdesysteem tijdens de zwangerschap

Het endocannabinoïdesysteem (ESA) is betrokken bij verschillende aspecten die inherent zijn aan de menselijke voortplanting, en is een belangrijk element in de ontwikkeling van mechanismen die verband houden met de voortgang van een gezonde zwangerschap. De signalering van endocannabinoïden staat onder strikte controle en elke verstoring van dit evenwicht kan de oorzaak zijn van een storing in het voortplantingsproces. Cannabis bevat fytocannabinoïden die ECS moduleren en er is meer onderzoek nodig gericht op de impact die fytocannabinoïden, door hun werking op cannabinoïdereceptoren, hebben op de vruchtbaarheid, de zwangerschapsuitkomst en de gezondheid van de foetus.

Zwangerschap is de draagtijd van de mens met ongeveer negen maanden, gerekend vanaf de bevruchting en implantatie van een eicel in de baarmoeder tot de geboorte. Tijdens de zwangerschap ondergaat het maternale organisme verschillende fysiologische veranderingen die de opgroeiende baby ondersteunen en voorbereiden op de bevalling. Een zwangerschap begint met de bevruchting van een eicel (vrouwelijke gameet) door een zaadcel (mannelijke gameet).

Bij mensen begint embryogenese of embryonale periode met bevruchting en gaat door tot het begin van de foetale periode. Na de bevruchting beweegt de zygote langzaam langs de eileider naar de baarmoeder. In de loop van deze reis van meer dan een week verdeelt de zygote zich in identieke cellen. Deze celdeling begint ongeveer 24 tot 36 uur na de bevruchting. Aan het einde van de 4e dag van de celdeling geeft de zygote aanleiding tot een vaste bol van 16 of 32 cellen, een morula genaamd. Bij het bereiken van de baarmoeder, vijf dagen na de bevruchting, ondergaat de morula veranderingen en wordt nu een blastocyst genoemd. Vervolgens lost de eiwitlaag van de blastocyst op, waardoor de trofoblastcellen contact kunnen maken met en zich hechten aan de endometriumcellen van de baarmoederwand. Het embryo verenigt zich met het endometrium via een proces dat nidatie wordt genoemd en dat acht tot tien dagen na de eisprong plaatsvindt.

Tijdens de vierde week van de zwangerschapsduur (tweede week van de embryonale leeftijd) dringen de trofoblastcellen die de embryonale cellen omringen diep door in het baarmoederslijmvlies en vormen zo de placenta en de embryonale membranen. In dit stadium groeit het embryo snel en beginnen de belangrijkste uiterlijke kenmerken vorm te krijgen. Dit proces, celdifferentiatie genaamd, produceert de verschillende soorten cellen in het lichaam.

De ontwikkeling van het embryo begint met de verdeling van het ei in meerdere cellen en het is in dit stadium dat de meeste organen beginnen te vormen, waarvan er vele functioneel zijn. Vanaf acht weken zwangerschapsduur wordt het embryo een foetus genoemd en presenteert het al de menselijke vorm die zich tot de geboorte continu zal ontwikkelen. De bevalling vindt gemiddeld ongeveer 38 weken na de bevruchting plaats, wat overeenkomt met ongeveer 40 weken na het begin van de laatste menstruatie.

Foto: DR | biotadofuturo.com

Het endocannabinoïdesysteem en zwangerschap

Het endocannabinoïdesysteem (ESA) is een endogeen systeem, aanwezig in alle gewervelde dieren, dat wordt geassocieerd met verschillende fysiologische processen zoals eetlustregulatie, energie, immuniteit [42] en reproductie [27]. Dit systeem omvat cannabinoïde-receptoren, endocannabinoïden en enzymen die endocannabinoïden synthetiseren en metaboliseren.

Endocannabinoïden zijn lipidemediatoren, afgeleid van meervoudig onverzadigde vetzuurketens die het vermogen hebben om verschillende processen te moduleren, waaronder de reproductie van zoogdieren [58]. Ze worden ''on demand'' gesynthetiseerd uit fosfolipideprecursoren die zich in het plasmamembraan van cellen bevinden [43]. Dit metabolisme resulteert in de productie van twee endogene cannabinoïden, anandamide (AEA) en 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Het eerste doelwit van AEA en 2-AG zijn cannabinoïde-receptoren (CB1 en CB2) [42] die tot expressie worden gebracht in perifere weefsels, waaraan ze koppelen, waardoor intracellulaire signaalmechanismen worden geactiveerd. Naast de laatste hebben AEA en 2-AG ook affiniteit voor de GPR55, GPR119, perixoma proliferator-activated receptor (PPAR) en transient vanilloid potential receptor 1 (TRPV1) receptoren.

Bij het bereiken van het beoogde effect worden de endocannabinoïden AEA en 2-AG afgebroken door specifieke enzymen, waaronder respectievelijk vetzuuramidehydrolase (FAAH) en monoacylglycerollipase (MAGL), of door endocytose.

Niet alleen de endocannabinoïden AEA en 2-AG, maar ook andere componenten van ECS zijn cruciaal voor succesvolle bevruchting, blastocystontwikkeling, endometriumdecidualisatie, placenta-ontwikkeling en embryo-implantatie.

Het endocannabinoïdesysteem en het voortplantingssysteem

SEC wordt uitgedrukt in de baarmoeder [37], eierstokken, eileider, follikels, endometrium [29], sperma en testikels [36], met specifieke cellocaties en veranderingen in de expressie ervan als reactie op zwangerschap.

De expressie van SEC in zowel het vrouwelijke als het mannelijke voortplantingssysteem (bijv. Leydig Cells*) bewijst zijn betrokkenheid bij vitale fysiologische processen zoals spermatogenese, folliculogenese en eicelrijping. [28][35]

*Leydig-cellen – cellen die zich in de tubuli seminiferi bevinden en die verantwoordelijk zijn voor de productie van testosteron wanneer ze worden gestimuleerd door luteïniserend hormoon (LH).

Er is wetenschappelijk bewijs dat de hypothese ondersteunt dat SEC door geslachtshormonen wordt gereguleerd [26] en stelt voor dat SEC-componenten onder hormonale controle tot expressie worden gebracht, zowel in de eierstokken als in de zich ontwikkelende follikel, in het corpus luteum en in het corpus albican. [28]

Plasmaspiegels van AEA, FAAH en progesteron variëren gedurende de menstruatiecyclus [13][20][22][23]. Het is bewezen dat progesteron, geproduceerd door het corpus luteum, de SEC moduleert door de activiteit van FAAH te versterken, wat zich vertaalt in een verlaging van de concentratie van AEA. [29][23][31][32]

Oestrogeen, geproduceerd door de ovariële follikel tijdens de menstruatiecyclus, bindt aan specifieke oestrogeenreceptoren, wat resulteert in de regulatie van talrijke signaalmechanismen die betrokken zijn bij celproliferatie, apoptose en autofagie [46]. Maya et al., suggereert dat oestrogeen AEA- en cannabinoïde-receptoren moduleert in zowel de baarmoederklier als het lumen van epitheelcellen.

eierstokken

De eerste studie naar de locatie van ECS in de eierstokken werd in 2009 ontwikkeld door El-Talatina en collega's [11]. Deze studie onthulde de expressie van cannabinoïde-receptoren, AEA, 2-AG, FAAH en MAGL in de medulla en cortex van de eierstok, voornamelijk in de granulosacellen van de follikels, in de thecacellen**, in de secundaire en tertiaire follikels, in het corpus luteum en later in het lichaam van Albican [29].

**Thecacellen – somatische cellen die aanwezig zijn in de zich ontwikkelende follikel die buiten de granulosacellaag liggen. Wanneer follikels worden geactiveerd in de secundaire ontwikkelingsfase, worden theca-cellen gerekruteerd om te differentiëren. Wanneer ze actief zijn, produceren deze cellen androgenen die een cruciale rol spelen tijdens de rijping van de follikels en de zich ontwikkelende follikel beschermen, door structurele en vasculaire ondersteuning te bieden tot aan de eisprong.

Eileiders

Preklinische studies suggereren dat AEA, door CB1-receptoren te activeren, een adequaat oviductaal transport van sperma door de eileider bevordert. Bij het bereiken van de eicel worden sperma blootgesteld aan steeds lagere concentraties AEA, ideaal voor bevruchting en voldoende voor activering van de TRPV1-receptor. [7]

Verschillende auteurs ondersteunen de hypothese dat regulering van de endocannabinoïdesynthese een vereiste is voor een succesvolle pre-embryonale ontwikkeling. In deze onderzoeken werd de expressie van de CB1-receptor gedetecteerd in het eerste stadium van twee embryonale cellen tot de ontwikkeling van de blastocyst. In latere stadia is deze uitdrukking beperkt tot trophectoderm [38][59][55]

De concentraties van endocannabinoïden dragen bij aan het creëren van een geschikte omgeving voor het transport van het embryo van de eierstok naar de baarmoeder, waar het zal worden geïmplanteerd. In feite werd een hogere concentratie FAAH gedetecteerd in de ampulla en van NAPE-PLD in de landengte. Dit expressieverschil is verantwoordelijk voor het handhaven van adequate niveaus van AEA tijdens oviductaal transport. [7]

baarmoeder

Het endocannabinoïdesysteem speelt een sleutelrol in de baarmoeder [37] en beïnvloedt de ontvankelijkheid, placenta-ontwikkeling en embryo-implantatie [3][12][21][30][33][44][48]

De baarmoeder ondergaat morfologische en fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap om het succes ervan te verzekeren, waarbij apoptose en secundaire necrose belangrijke mechanismen zijn die betrokken zijn bij de regressie van placentacellen. [53][56] [61]

Om succesvol te zijn, hangt embryo-implantatie af van een precieze interactie tussen het endometrium en de te implanteren blastocyst. Aanvankelijk vereist het een receptieve baarmoederomgeving en later een actieve blastocyst die de baarmoeder kan bereiken en kan worden geïmplanteerd. [36][41][57] Dit proces vindt plaats 6 tot 7 dagen na de bevruchting en om te beginnen, is een blastocyst nodig die uit de zona pellucida kan komen, waardoor de trofoblast wordt blootgesteld, gevolgd door zijn intrede in het endometrium en ten slotte zijn invasie [36].

baarmoeder ontvankelijkheid

Preklinische studies suggereren dat de ontvankelijkheid van de baarmoeder cruciaal wordt beïnvloed door de activiteit van AEA, FAAH en de leukemie-remmende factor (LIF), een lid van de IL-6-familie die de celgroei beïnvloedt door celdifferentiatie te remmen. [9][18][48][49][57]

Embryonale implantatie

Lage concentraties AEA en hoge concentraties FAAH worden gedetecteerd op het moment van implantatie, in vergelijking met andere locaties in dezelfde periode, die veel hogere niveaus van AEA en lage niveaus van FAAH hebben.

Deze verklaring wordt vergeleken door preklinische onderzoeken waarbij het embryo werd blootgesteld aan hoge niveaus van anandamide in de baarmoeder, wat leidde tot intoxicatie van de baarmoeder, verminderde proliferatie van trofoblastische cellen en als gevolg daarvan mislukte implantatie. [39][54]59]

C. Fernand et al. Endocannabinoïde systeem en zwangerschap. Reproductie (2016)

Studies uitgevoerd bij vrouwen die in-vitrofertilisatie ondergaan, bij wie het moment van implantatie nauwkeurig kan worden vastgesteld en de embryonale ontwikkeling kan worden gevolgd, toonden aan dat aanvankelijk een verhoging (voor een korte periode) van de anandamideplasmaspiegels wordt waargenomen (waarschijnlijk om de blastocyst te helpen uitkomen), gevolgd door een abrupte verlaging van deze niveaus (om apoptose van trofoblastcellen te voorkomen, waardoor een adequate blastocystfixatie en een gunstige embryonale ontwikkeling wordt verzekerd [12]. Lage niveaus van AEA (en de daaruit voortvloeiende hoge niveaus van FAAH) zijn vereist , die aan de CB1-receptor koppelt en de ERK-signaleringsroute activeert. Bij lage concentraties kan anandamide ERK-signalering activeren en de groei van blastocysten in hoge concentraties bevorderen, waardoor de calciummobilisatie wordt geremd [55].

Een kritische balans van endocannabinoïdeniveaus is noodzakelijk voor een succesvolle ontwikkeling van de zwangerschap, waarbij een goede ontwikkeling van trofoblastcellen en embryo-implantatie wordt gegarandeerd. [12] AEA moduleert de synthese van COX-2, ontstekingsmediatoren die de vasculaire permeabiliteit en angiogenese die voorafgaat aan embryo-implantatie verhogen. [4][16]

C. Fernand et al. Endocannabinoïde systeem en zwangerschap. Reproductie (2016)

placenta ontwikkeling

De ontwikkeling van de placenta omvat nauw gecontroleerde processen van proliferatie, differentiatie en apoptose van trofoblastische cellen door de interactie van hormonen, groeifactoren en andere signaalmediatoren. De SEC speelt een sleutelrol in de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van de placenta en een deregulering van dit evenwicht wordt geassocieerd met veranderingen in de voortgang van een gezonde zwangerschap. [twee]

De normale ontwikkeling van de placenta hangt af van de differentiatie en invasie van de trofoblast, de belangrijkste cellulaire component van de placenta die in het begin van de zwangerschap uit het trophectoderm van de blastocyst ontstaat. Tijdens dit proces van ontwikkeling en invasie vermenigvuldigen trofoblastcellen zich om de interface tussen het moederlichaam en het embryo te vormen. Trofoblastcellen dringen de decidua binnen zodat de baarmoederslagaders zich gunstig ontwikkelen, waardoor de uitbreiding van extra-embryonale weefsels en een verhoogde bloedtoevoer naar de placenta en de zich ontwikkelende foetus mogelijk wordt. Elke verstoring van dit proces, dat strak gereguleerd is en wordt beïnvloed door vele factoren, kan leiden tot zwangerschapscomplicaties. [49]

De endocannabinoïden, AEA en 2-AG moduleren het netwerk van cytokinen en hormonen die aanwezig zijn in de mechanismen die inherent zijn aan de ontwikkeling van de placenta. [1][2][52] Paria c.s.. suggereren dat trofoblastcellen die worden blootgesteld aan lage niveaus van endocannabinoïden, sneller groeien en differentiëren [38][39][40][41] en dat deze effecten worden gemedieerd door CB1-receptoren.

Studies tonen aan dat cannabinoïde-receptoren en AEA tot expressie worden gebracht in deciduale cellen [16][5] - gespecialiseerde placentacellen die de trofoblast, cytotrofoblast en syncytiotrofoblast omvatten. [47][19]

AEA verstoort het decidualisatieproces in primaire culturen van endometriumcellen van ratten, wat wijst op de onverenigbaarheid van hoge AEA-concentraties en succesvolle implantatie en overleving van blastocysten. [16]

Bovendien is aangetoond dat de remmende rol van AEA in het decidualisatieproces de activiteit van CYP19A1 vermindert, het gen dat verantwoordelijk is voor het coderen van aromatase, een enzym dat betrokken is bij het proces van het omzetten van androgeen in oestrogeen [8] en de secretie van humaan choriongonadotrofine verslechtert. door de syncytiotrofoblast. [8]

Studies tonen ook aan dat de wijziging van het AEA-metabolisme de celdifferentiatie beïnvloedt en celcyclusblokkering in de G2/M-fase induceert, evenals de prolactine (PRL) en groeifactor (IGFBP1) markers op een receptorafhankelijke manier verandert. cellen en in primaire culturen van placenta-afgeleide deciduale fibroblast (HdF) cellen. [1]

Foetale blootstelling aan giftige stoffen kan leiden tot ontwikkelingsstoornissen, geboorteafwijkingen en vroeggeboorte. De placenta beschermt de foetus tegen blootstelling aan deze stoffen met behulp van xenobiotische effluxtransporters die invasie door deze toxische stoffen voorkomen. Borstkankerresistentie-eiwit (BCRP/ABCG2) is zo'n effluxtransporter die, in de placenta, de blootstelling van de foetus aan bepaalde toxische stoffen beperkt. [47]

De syncytiotrofoblasten ontstaan ​​uit de fusie van cytotrofoblasten, een proces dat wordt gereguleerd door de AEA, die via de CB2-receptor (gemedieerd door cAMP) ook de activiteit moduleert van de effluxtransporter BCRP / ABCG2 die tot expressie wordt gebracht in het membraan van placentaire syncytiotrofoblasten, waardoor de foetus door blootstelling aan toxische componenten. [47]

De endocannabinoïde 2-AG bleek ook een belangrijke speler te zijn in de ontwikkeling van de placenta, door apoptose van cytotrofoblastcellen te induceren door de activering van de CB2-receptor. De aanwezigheid van twee sleutelenzymen die betrokken zijn bij de biosynthese en afbraak van 2-AG, DAGLA en MAGL, in cytotrofoblastcellen, maakt een adequate regulering van 2-AG-niveaus mogelijk ter plaatse. [7] [2]

Fonseca, BM et al. (2013). Het endocannabinoïdesysteem in de postimplantatieperiode: een rol tijdens decidualisatie en placentatie. Internationale

Levering

Rijping van de baarmoederhals is een voorwaarde voor normale bevalling, waarbij de inflexibele baarmoederhals minder rigide en verwijdend moet worden. Dit impliceert een dramatische hermodellering van de extracellulaire matrix. Studies suggereren de aanwezigheid van de TRPV1-receptor in de hermodellering van de extracellulaire matrix die plaatsvindt in de baarmoederhals vlak voor de bevalling. TRPV1-IR-zenuwvezels werden gedetecteerd tijdens de rijping van de baarmoederhals, wat wijst op hun sleutelrol in de nociceptie die inherent is aan pijnmechanismen die verband houden met de bevalling. [63]

Prostaglandinen zijn lipidemoleculen die een fundamentele rol spelen in de mechanismen die verband houden met het begin van de partus, en die betrokken zijn bij de regulatie van baarmoedercontracties, cervicale rijping en membraanruptuur. Een studie door Mitchell et al. in 2008 suggereert dat hoge concentraties AEA de productie van prostaglandinen verhogen, waardoor samentrekkingen van de baarmoeder worden gestimuleerd die gepaard gaan met het begin van de bevalling. [33]

De niveaus van AEA tijdens de zwangerschap werden ook gekwantificeerd en er werd geconcludeerd dat de concentraties van dit bestanddeel lager waren in het eerste trimester (vergelijkbaar met de niveaus die werden geëvalueerd tijdens de luteale fase van de menstruatiecyclus), en deze waarden handhaafden tot het begin van de zwangerschap. het derde trimester kwartaal, toen ze begonnen toe te nemen. Aan het begin van de bevalling zijn deze waarden 2 tot 4 keer hoger dan in het eerste trimester. [20][22][34]

Een preklinische studie uitgevoerd bij ratten toonde aan dat de expressie van CB1-, CB2- en TRPV1-receptoren varieert in het deciduaweefsel (gevormd uit de laag endometrium die de blastocyst bedekt nadat nidatie heeft plaatsgevonden - het proces van hechting aan de baarmoederwand) volgens met een voorspelbaar patroon. [14] Tegelijkertijd nemen de AEA- en PEA-spiegels toe op twee specifieke punten in de zwangerschap, dag 10 en dag 19, wanneer de voorbereiding op de bevalling begint. Deze waarnemingen geven aan dat het endocannabinoïdesysteem niet alleen intrinsiek verweven is met de juiste ontwikkeling van de zwangerschap, maar ook met de timing van de voorbereiding op de bevalling. [14]

C. Hsiu-Wen et al. De rol van endocannabinoïden tijdens de zwangerschap (2013)

Cannabis en zwangerschap

Cannabis bevat fytocannabinoïden die het endocannabinoïdesysteem moduleren en er is meer onderzoek nodig gericht op de impact die fytocannabinoïden, door hun werking op cannabinoïdereceptoren, hebben op de vruchtbaarheid, de zwangerschapsuitkomst en de gezondheid van de foetus. Verandering in de expressie van de cannabinoïde-receptor of de endocannabinoïde-homeostase door overmatige inname van cannabis tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met negatieve zwangerschapsuitkomsten, waaronder vroeggeboorte, miskraam, gescheurde placenta, baby's met een laag geboortegewicht. Volgens sommige auteurs wordt een toename van het aantal mannelijke en vrouwelijke onvruchtbaarheid [60] waargenomen bij cannabisgebruikers, terwijl anderen deze bewering tegenspreken. [62].

In 2020 suggereert een systematische review, uitgevoerd door onderzoekers van de Columbia University, het New York State Psychiatric Institute en de Swinburne University dat er geen statistisch significante verschillen worden gevonden bij kinderen die tijdens de zwangerschap aan cannabis zijn blootgesteld, met de conclusie dat prenatale blootstelling aan de plant cannabis niet geassocieerd is met met een cognitieve achterstand bij deze kinderen. [64]

In dit document richten we ons op de belangrijke rol die het endocannabinoïdesysteem speelt bij de voortgang van de zwangerschap in plaats van op het therapeutisch potentieel van de cannabisplant. Om ethische redenen worden dergelijke klinische onderzoeken niet uitgevoerd bij zwangere vrouwen, dus behandeling met cannabinoïden is voorbehouden aan situaties waarin de voordelen opwegen tegen de risico's die aan het gebruik zijn verbonden, zoals hyperemesis gravidarum en de verlichting van andere symptomen waarbij het gebruik van andere geneesmiddelen (met mogelijke bijwerkingen) geïndiceerd.

Anders wordt het gebruik van cannabinoïden tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.

Foto DR| de wetenschapper

Conclusie

Het endocannabinoïdesysteem (SEC) is betrokken bij verschillende aspecten die inherent zijn aan menselijke voortplanting en is een belangrijk element in de ontwikkeling van mechanismen die verband houden met de voortgang van een gezonde zwangerschap. De endocannabinoïde 2-AG is betrokken bij de ontwikkeling van de eerste stadia van de embryonale cel door de activering van CB2-receptoren, terwijl de AEA-spiegels meestal laag zijn tot het moment van de bevalling, wanneer ze dramatisch toenemen. Het FAAH-enzym speelt een sleutelrol bij ECS-modulatie tijdens de zwangerschap. Tot dusver bewijst wetenschappelijk onderzoek het belang van dit systeem bij de regulering van de bevruchting door middel van sperma-activering, eicelrijping, embryo-uitkomst, eicelrijping, eileidertransport, embryo-implantatie, placenta-ontwikkeling, instandhouding van zwangerschap en bevalling.

Endocannabinoïde signalering staat onder zo'n strikte controle dat elke verstoring van dit evenwicht de oorzaak kan zijn van een storing in het voortplantingsproces. Met een toename van het gebruik van volwassen cannabis in veel landen, is het belangrijk om de gevolgen voor de mannelijke/vrouwelijke vruchtbaarheid en tijdens de zwangerschap te begrijpen. Het therapeutische potentieel van deze veelzijdige plant is gereserveerd voor situaties waar de voordelen van het gebruik opwegen tegen de risico's die inherent zijn aan een succesvolle zwangerschap. Medische follow-up is cruciaal voor een veilige en effectieve behandeling van cannabinoïden.

Bibliografie:

1. Almada M, Amaral C, Diniz-da-Costa M, Correia-da-Silva G, Teixeira NA en Fonseca BM. De endocannabinoïde anandamide belemmert de in vitro decidualisatie van menselijke cellen. Reproductie 152: 351-361, 2016.
2. Almada M, Costa L, Fonseca B, Alves P, Braga J, Gonçalves D, Teixeira N en Correia-da-Silva G. De endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol bevordert endoplasmatisch reticulumstress in placentacellen. Reproductie 160: 171-180, 2020.
3. Battista N, Bari M, Rapino C, Trasatti F, D'Agostino A, Maccarrone M. Regulering van de vrouwelijke vruchtbaarheid door het endocannabinoïdesysteem. Hum Fertil 2007;10:207-16.
4. Bariani MV, Domínguez Rubio AP, Cella M, Burdet J, Franchi AM en Aisemberg J. De rol van het endocannabinoïdesysteem in de mechanismen die betrokken zijn bij de LPS-geïnduceerde vroeggeboorte. Reproductie 150: 463-472, 2015.
5. Brocato B, Zoerner AA, Janjetovic Z, Skobowiat C, Gupta S, Moore BM, 2e, Slominski A, Zhang J, Schenone M, Phinehas R, Ferry RJ, Jr., Dick E, Jr., Hubbard GB, Mari G, en Schlabritz-Loutsevitch N. Endocannabinoïde overspraak tussen placenta en moedervet in een bavianenmodel (Papio spp.) van obesitas. Placenta 34: 983-989, 2013.
6. Bruin AJ. Nieuwe cannabinoïde-receptoren. BrJ Pharmacol 152: 567-575, 2007.
7. Costa MA, Fonseca BM, Keating E, Teixeira NA en Correia-da-Silva G. 2-arachidonoylglycerol-effecten in cytotrofoblasten: expressie van metabole enzymen en apoptose in BeWo-cellen. Reproductie 147: 301-311, 2014.
8. Costa MA, Keating E, Fonseca BM, Teixeira NA en Correia-da-Silva G. 2-Arachidonoylglycerol schaadt de syncytisering van menselijke cytotrofoblastcellen: invloed van endocannabinoïde-signalering op de ontwikkeling van de placenta. Mol Cell Endocrinol 399: 386-394, 2015.
9. Cui N, Wang C, Zhao Z, Zhang J, Xu Y, Yang Y en Hao G. De rollen van anandamide, vetzuuramidehydrolase en leukemie-remmende factor op het endometrium tijdens het implantatievenster. Front Endocrinol 8: 268, 2017. Endocannabinoïden tijdens de vroege zwangerschap
10. Domenico E, Todaro 306 F, Rossi G, Dolci S, Geremia R, Rossi P en Grimaldi P. Overactieve type 2 cannabinoïdereceptor induceert meiose in foetale geslachtsklieren en schaadt de ovariële reserve. CeldoodDis 8: e3085, 2017.
11. El-Talatini MR, Taylor AH, Elson JC, Brown L, Davidson AC en Konje JC. Lokalisatie en functie van het endocannabinoïdesysteem in de menselijke eierstok. PLoS One 4: e4579, 2009.
12. El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC. Fluctuatie in anandamideniveaus van ovulatie tot vroege zwangerschap in-vitrofertilisatie-embryooverdracht vrouwen, en de hormonale regulatie ervan. Hum Reprod 2009;24:1989-98.
13. El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC. De relatie tussen plasmaspiegels van de endocannabinoïde, anandamide, geslachtssteroïden en gonadotrofines tijdens de menstruatiecyclus. Fertil Steril 2009; In Pers, doi:10.1016/j.fertnStert.1008.12.033.
14. Fonseca BM, Correia-da-Silva G, Taylor AH, Konje JC, Bell SC, Teixeira NA. Spatiotemporele expressiepatronen van anandamide-bindende receptoren op implantatieplaatsen bij ratten: bewijs voor een rol van het endocannabinoïdesysteem tijdens de ontwikkeling van de placenta. Am J Obstet Gynecol 2009;7:121.
15. Fonseca BM, Correia-da-Silva G, Teixeira NA. Door anandamide geïnduceerde celdood: dubbele effecten in primaire deciduale celculturen van ratten. Placenta 2009;30:686-92.
16. Fonseca BM, Correia-da-Silva G en Teixeira NA. Anandamide beperkt de stromale differentiatie van de baarmoeder en is van cruciaal belang voor volledige decidualisatie. Mol Cell Endocrinol 411: 167-176, 2015.
17. Garcia-Arencibia M, Molina-Holgado E en Molina-Holgado F. Effect van endocannabinoïde-signalering op het lot van cellen: leven, dood, differentiatie en proliferatie van hersencellen. BrJ Pharmacol 176:1361-1369, 2019.
18. Habayeb OM, Bell SC, Konje JC. Endogene cannabinoïden: metabolisme en hun rol bij reproductie. Life Sci 2002; 70: 1963-77.
19. Habayeb OM, Taylor AH, Bell SC, Taylor DJ en Konje JC. Expressie van het endocannabinoïdesysteem in de menselijke placenta in het eerste trimester en zijn rol bij de proliferatie van trofoblasten. Endocrinol 149: 5052-5060, 2008.
20. Habayeb OM, Taylor AH, Evans MD, et al. Plasmaspiegels van de endocannabinoïde anandamide bij vrouwen - een mogelijke rol bij het in stand houden van de zwangerschap en bij de bevalling? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5482-7.
21. Horne AW, Phillips 3rd JA, Kane N, et al. CB1-expressie is verzwakt in de eileider en decidua van vrouwen met een buitenbaarmoederlijke zwangerschap. PLoS One 2008;3:e3969.
22. Lam PM, Marczylo TH, El-Talatini M, et al. Ultra performance vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie methode voor het meten van anandamide in menselijk plasma. Anal Biochem 2008;380:195-201.
23. Lazzarin N, Valensise H, Bari M, et al. Fluctuaties van vetzuuramidehydrolase en anandamideniveaus tijdens de menselijke ovulatoire cyclus. Gynaecol Endocrinol 2004; 18: 212-8.
24. Li Y, Bian F, Sun X en Dey SK. Muizen die Cnr1 en Cnr2 missen vertonen implantatiedefecten. Endocrinol 160: 938-946, 2019.
25. López-Cardona AP, Pérez-Cerezales S, Fernández-González R, Laguna-Barraza R, Pericuesta E, Agirregoitia N, Gutiérrez-Adán A en Agirregoitia E. CB(1) cannabinoïdereceptor stuurt eicelrijping aan via PI3 en K//embryo-ontwikkeling Akt- en MAPK-routes. FASEB J 31: 3372-3382, 2017.
26. MacCarrone M, De Felici M, Bari M, Klinger F, Siracusa G en Finazzi-Agrò A. Neerwaartse regulatie van anandamidehydrolase in de baarmoeder van de muis door geslachtshormonen. Euro J Biochem 267: 2991-2997, 2000.
27. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C en Finazzi-Agrò A. Progesteron reguleert anandamidehydrolase opwaarts in menselijke lymfocyten: rol van cytokines en implicaties voor J Immunol 166: 7183-7189, 2001.
28. Maia J, Almada M, Silva A, Correia-da-Silva G, Teixeira N, Sá SI en Fonseca BM. De expressie van het endocannabinoïdesysteem in het vrouwelijke voortplantingsstelsel wordt gemoduleerd door oestrogeen. J Steroid Biochem Mole Biol 174: 40-47, 2017. Endocannabinoïden tijdens de vroege zwangerschap
29. Maia J, Fonseca BM, Teixeira N en Correia-da-Silva G. De fundamentele rol van het endocannabinoïdesysteem in endometrium en placenta: implicaties voor pathofysiologische aspecten van baarmoeder- en zwangerschapsstoornissen. Menselijke reproductie-update 26: 586-602, 2020.
30. Maccarrone M. Endocannabinoïden: vrienden en vijanden van reproductie. Prog Lipid Res 2009;48:344-54.
31. Maccarrone M, Bari M, Di Rienzo M, Finazzi-Agro A, Rossi A. Progesteron activeert de vetzuuramidehydrolase (FAAH) -promotor in menselijke T-lymfocyten via de transcriptiefactor Ikaros. Bewijs voor een synergetisch effect van leptine. J Biol Chem 2003; 278: 32726-32.
32. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agro A. Progesteron reguleert anandamidehydrolase in menselijke lymfocyten: de rol van cytokines en implicaties voor de vruchtbaarheid. J Immunol 2001;166:7183-9.
33. Mitchell MD, Sato TA, Wang A, Keelan JA, Ponnapalam AP, Glass M.Cannabinoïden stimuleren de productie van prostaglandine door menselijke zwangerschapsweefsels via een weefsel- en CB1-receptorspecifiek mechanisme. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E352-6.
34. Nallendran V, Lam PM, McParland PC, Taylor AH, Konje JC. Voorspelling van vroeggeboorte bij asymptomatische hoogrisicopatiënten die plasma-anandamidespiegels gebruiken. Gereproduceerd Sci 2009;16:220ª
35. Nielsen JE, Rolland AD, Rajpert-De Meyts E, Janfelt C, Jørgensen A, Winge SB, Kristensen DM, Juul A, Chalmel F, Jégou B en Skakkebaek NE. Karakterisering en lokalisatie van de componenten van het endocannabinoïdesysteem in de volwassen menselijke testis. Wetenschappelijke Rep 9: 12866, 2019.
36. Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantatie en het voortbestaan ​​van de vroege zwangerschap. New Engl J Med 2001; 345: 1400-8.
37. Pagano E, Orlando P, Finizio S, Rossi A, Buono L, Iannotti FA, Piscitelli F, Izzo AA, Di Marzo V en Borrelli F. De rol van het endocannabinoïdesysteem bij de controle van de contractiliteit van muismyometrium tijdens de menstruatiecyclus. Biochem Pharmacol 124: 83-93, 2017.
38. Paria BC, Das SK & Dey SK 1995 Het pre-implantatie muizenembryo is een doelwit voor cannabinoïde ligand-receptorsignalering. PNAS 92 9460-9464. (doi:10.1073/pnas.92.21.9460)
39. Paria BC, Dey SK. Ligand-receptorsignalering met endocannabinoïden bij pre-implantatie embryo-ontwikkeling en implantatie. Chem Phys Lipids 2000; 108: 211-20.
40. Paria BC, Ma W, Andrenyak DM, et al. De effecten van cannabinoïden op de ontwikkeling en implantatie van muizenembryo's vóór implantatie worden gemedieerd door cannabinoïdereceptoren van het hersentype. Biol Reprod 1998; 58: 1490-5.
41. Paria BC, Wang H, Dey SK. Endocannabinoïde-signalering bij het synchroniseren van de ontwikkeling van embryo's en de ontvankelijkheid van de baarmoeder voor implantatie. Chem Phys Lipids 2002;121:201-10.
42. Per twee RG. Endocannabinoïden en hun farmacologische acties. Handb Exp Pharmacol 231: 1-37, 2015.
43. Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A en Rodríguez de Fonseca F. Het endocannabinoïdesysteem als doelwit voor therapeutische geneesmiddelen. Trends Pharmacol Sci 21: 218-224, 2000.
44. Ribeiro ML, Vercelli CA, Sordelli MS, et al. 17beta-oestradiol en progesteron reguleren de anandamidesynthese in de baarmoeder van de rat. Reprod Biomed Online 2009; 18: 209–18.
45. Schmid PC, Paria BC, Krebsbach RJ, Schmid HH, Dey SK. Veranderingen in anandamideniveaus in de baarmoeder van de muis worden geassocieerd met de ontvankelijkheid van de baarmoeder voor embryo-implantatie. Proc Natl Acad Sci VS 1997; 94: 4188-92.
46. Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE en Prasad A. Cannabidiol induceert geprogrammeerde celdood in borstkankercellen door de overspraak tussen apoptose en autofagie te coördineren. Mol Cancer Therapeut 10: 1161-1172, 2011.
47. Szilagyi JT, Composto-Wahler GM, Joseph LB, Wang B, Rosen T, Laskin JD en Aleksunes LM. Anandamide reguleert de placentaire transporterexpressie naar beneden door CB2-receptor-gemedieerde remming van cAMP-synthese. Pharmacol Res 141: 331-342, 2019.
48. Zon X, Dey SK. Aspecten van endocannabinoïde signalering in peri-implantatiebiologie. Mol Cell Endocrinol 2008;286:S3-S11.
49. Taylor AH, Ang C, Bell SC, Konje JC. De rol van het endocannabinoïdesysteem bij gametogenese, implantatie en vroege zwangerschap. Hum Reprod-update 2007; 13: 501-13.
50. Trabucco E, Acone G, Marenna A, et al. Endocannabinoïdesysteem in de placenta in het eerste trimester: lage FAAH- en hoge CB1-expressie kenmerken een spontane miskraam. Placenta 2009;30:516–22.
51. Tranguch S, Daikoku T, Guo Y, Wang H, Dey SK. Moleculaire complexiteit die de ontvankelijkheid en implantatie van de baarmoeder tot stand brengt. Cell Mol Life Sci 2005;62:1964-73
52. Vaswani K, Chan HW, Peiris HN, Nitert MD, Bradley RJ, Armitage JA, Rice GE en Mitchell MD. Aan de dracht gerelateerde genexpressie van de endocannabinoïde route in placenta bij ratten. Med Inflamm 2015: 850471, 2015.
53. Vercelli CA, Aisemberg J, Billi S, Wolfson ML, Franchi AM. Het endocannabinoïdesysteem en stikstofmonoxide zijn betrokken bij de schadelijke effecten van lipopolysaccharide op decidua van muis. Placenta 2009;30:579-84.
54. Wang H, Dey SK. Lipidesignalering bij embryo-implantatie. Prostaglandines Andere Lipid Mediat 2005; 77: 84-102.
55. Wang H, Matsumoto H, Guo Y, Paria BC, Roberts RL, Dey SK. Differentiële G-eiwit-gekoppelde cannabinoïdereceptorsignalering door anandamide stuurt blastocystactivering voor implantatie. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 14914–9. (doi: 10.1073/pnas.2436379100)
56. Wang H, Xie H, Sun X, et al. Differentiële regulatie van endocannabinoïdesynthese en afbraak in de baarmoeder tijdens embryo-implantatie. Prostaglandines Andere Lipid Mediat 2007; 83: 62-74.
57. Wang H, Dey SK, Maccarrone M. Jekyll en hyde: twee gezichten van cannabinoïde-signalering bij mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Endocr Rev. 2006;27:427–48.
58. Wolfson ML, Muzzio DO, Ehrhardt J, Franchi AM, Zygmunt M en Jensen F. Expressie-analyse van cannabinoïde-receptoren 1 en 2 in B-cellen tijdens de zwangerschap en hun rol bij de productie van cytokines. J Reprod Immunol 116: 23-27, 2016.
59. Yang ZM, Paria BC, Dey SK. 1996 Activering van cannabinoïde-receptoren van het hersentype verstoort de ontwikkeling van pre-implantatie muizenembryo's. Biol Reprod 1996;55:756-61. doi:10.1095/biolreprod55.4.756
60. Zuckerman B, Frank DA, Hingson R, et al. Effecten van maternale marihuana- en cocaïnegebruik op de groei van de foetus. N Engl J Med 1989;320:762-8.
61. López-Cardona, I. Ibarra-Lecue, R. Laguna-Barraza, S. Pérez-Cerezales, L.Urigüen, N. Agirregoitia, A. Gutierrez-Adán, E. Agirregoitia, Effect van chronische THC-toediening in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen, spermatozoa en in vitro fertilisatie, Biochemical Pharmacology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.07.045
62. Hsiu-Wen et al. De rol van endocannabinoïden tijdens de zwangerschap – Reproductie (2013) 146 R101–R109 https://doi.org/10.1530/REP-12-0508
63. Tingaker BK, Ekman-Ordeberg G., Facer P., Irestedt L., Anand P. Invloed van zwangerschap en bevalling op het optreden van zenuwvezels die de capsaïcine-receptor TRPV1 tot expressie brengen in het menselijk corpus en de baarmoederhals. Speel Biol. endocrinol. 2008;6:8. doi: 10.1186/1477-7827-6
64. Torres CA, Medina-Kirchner C, O'Malley KY en Hart CL (2020) De totaliteit van bewijs suggereert dat prenatale blootstelling aan cannabis niet leidt tot cognitieve stoornissen: een systematische en kritische review. Voorkant. Psychol. 11: 816. doi: 10.3389 / fpsyg.2020.00816
    __________________________________________________________________

    *Soraia Tomás is verpleegster, afgestudeerd aan de Escola Superior de Enfermagem de Coimbra in 2015. Ze werkte op de intensive care van cardio-thoracale chirurgie en longtransplantatie in Lissabon. Hij werkt momenteel bij het Spine Center, een dienst voor wervelkolomchirurgie en een intensive care-afdeling voor algemene chirurgie in Hospital da Luz in Coimbra, de stad waar hij woont. Enthousiast op het gebied van medicinale cannabis, is hij lid van de wetenschappelijke raad van het Portugese Observatorium voor medicinale cannabis, heeft hij conferenties op dit gebied bijgewoond (oa Portugal Medical Cannabis, Cannabis Europa, CannX) en behaalde hij een postgraduaat in GMP's voor Medicinale Cannabis, cursus uitgevoerd door het Portugese Observatorium voor Medicinale Cannabis in samenwerking met het Militair Laboratorium voor Chemische en Farmaceutische Producten en de Faculteit Farmacie van de Universiteit van Lissabon. Voorzitter van de raad van bestuur van Apcanna – Portugese Vereniging voor Informatie over Cannabis, is van plan projecten te ontwikkelen die gericht zijn op de verspreiding, educatie en training van medicinale cannabis onder gezondheidswerkers en het grote publiek, en zo excellentie in de beroepspraktijk en veilige en effectieve toegang tot cannabinoïde te bevorderen therapieën.